双酚S通过AhR/NF-κB通路加剧肥胖小鼠肾损伤的机制研究

【编辑推荐】本研究针对双酚S（BPS）在肥胖背景下对肾脏的潜在危害，通过高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，结合组织病理学与分子生物学技术，首次揭示BPS通过激活芳香烃受体（AHR）和核因子κB（NF-κB）通路，导致肾小管损伤和肾小球CD31表达升高，为环境污染物与代谢性疾病协同致肾损伤的机制提供新证据。

　　

随着全球肥胖率持续攀升，环境污染物与代谢性疾病的交互作用日益受到关注。双酚A（BPA）因其内分泌干扰作用被严格限制后，其替代品双酚S（BPS）因更高的稳定性被广泛应用，但其生物学效应尚不明确。尤其令人担忧的是，肾脏作为污染物代谢的主要靶器官，在肥胖状态下可能更易受损。然而，BPS是否通过特定分子通路加剧肥胖相关肾损伤，此前缺乏直接证据。

为解决这一问题，来自巴西弗鲁米嫩塞联邦大学的研究团队在《Environmental Research》发表研究，通过构建高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，结合25μg/kg/天的BPS暴露干预，系统评估了肾脏功能、组织形态及分子标志物的变化。研究采用四组对照设计（对照组C、高脂组HF、BPS暴露组CBPS、高脂+BPS组HFBPS），运用eGFR评估肾功能，通过HE和PAS染色进行组织学分析，并采用免疫组化检测AHR、NF-κB和CD31的表达定位。

主要技术方法
研究纳入43只C57BL/6雄性小鼠，随机分组后干预12周。关键技术包括：血浆肌酐和尿素检测评估肾功能；肾组织脂质过氧化和蛋白羰基化测定氧化应激水平；IL-6 ELISA检测炎症状态；免疫组化分析AHR、NF-κB和CD31的空间表达；组织病理学评分系统量化肾小管和肾小球损伤。

研究结果

1. 体重与肾功能参数
   高脂饮食显著增加小鼠体重（p<0.0001），而BPS暴露未加重这一效应。值得注意的是，HFBPS组血浆肌酐显著升高（p=0.0444），但eGFR和尿素无统计学差异，提示早期肾功能代偿。

2. 组织病理学改变
   BPS暴露导致特征性肾损伤：

• 肾小管上皮细胞空泡变性和基底膜增厚
• 肾小球毛细血管丛萎缩和系膜基质扩张
• HFBPS组出现肾实质结构紊乱，伴随明显肾脂肪变性

1. 分子机制探索
   免疫组化显示：

• AHR在肾小管表达增加，提示BPS直接激活该受体
• NF-κB在皮质区核转位增强，驱动炎症反应
• 肾小球CD31（血管内皮标志物）表达上调，暗示病理性血管重塑

讨论与意义
该研究首次阐明BPS通过双重通路损害肾脏：一方面作为AHR配体触发下游炎症级联，另一方面通过NF-κB促进促炎因子释放。特别值得注意的是，在肥胖背景下，BPS导致的CD31过表达可能加速肾小球硬化进程。尽管未观察到典型炎症标志物IL-6的显著变化，但组织学损伤证实了亚临床炎症的存在。

这项研究的临床意义在于：

1. 为BPS的肾毒性提供直接实验证据，支持对其使用限制的公共卫生决策
2. 揭示AHR-NF-κB轴可作为干预肥胖相关肾病的潜在靶点
3. 提示环境污染物暴露史应纳入代谢性疾病患者的肾功能评估

局限性在于未检测其他AHR靶基因（如CYP1A1）的表达，且长期效应需进一步验证。研究团队建议后续探索BPS代谢产物与肾脏细胞的直接相互作用机制。

（注：全文数据及结论均基于原文实验设计，未引用图示及参考文献标识）