新型1,3-二乙基-4,5-二苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-亚基配体设计抗肿瘤活性(NHC)金(I)配合物：降低配体交换与增强肿瘤细胞选择性的策略

为解决(NHC)gold(I)配合物在生物介质中因配体交换导致的稳定性问题，研究人员设计了一系列立体构型可调的1,3-二乙基-4,5-二苯基-4,5-二氢咪唑-2-亚基(NHC)配体，合成出卤代(NHC)Au(I)（5a-d, 6a-d, 7a-d）及双NHC阳离子复合物（8a-d）。X射线晶体学证实立体构型显著影响分子堆积模式，其中SR构型仅形成二聚体。体外实验显示，碘代配合物7a-d通过部分降解为高活性阳离子8a-d，对卵巢癌细胞（A2780wt/cis）表现出优于乳腺癌细胞（MDA-MB-231/MCF-7）的选择性，且能克服顺铂耐药性。该研究为开发稳定、高选择性的抗癌金配合物提供了新思路。

　　

在金属抗肿瘤药物领域，顺铂(Cisplatin)的发现开启了化疗新纪元，但其耐药性和毒性问题促使科学家探索替代方案。近年来，N-杂环卡宾(N-heterocyclic carbene, NHC)配体的金(I)配合物因其独特生物活性备受关注。然而，这类化合物在溶液中易发生配体交换，导致稳定性下降，且缺乏肿瘤细胞选择性。更棘手的是，降解产物[(NHC)₂Au(I)]⁺的活性可达原化合物的10倍，使得药效评估复杂化。

为解决这些难题，以Ronald Gust团队为核心的研究人员从立体化学角度切入，设计了一类结构新颖的NHC配体——1,3-二乙基-4,5-二苯基-4,5-二氢咪唑-2-亚基。这种配体模仿了经典抗铂药物1,2-二苯基乙二胺的结构特征，通过引入非平面构象来抑制金(I)-金(I)相互作用，从而减少配体交换。研究发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》，系统评估了SS、RR、SR及RR/SS四种构型配体形成的卤代(NHC)Au(I)X（X=Cl, Br, I）及双NHC阳离子复合物的抗肿瘤性能。

关键技术包括：X射线单晶衍射解析分子空间构型，高效液相色谱监测溶液稳定性，MTT法测定细胞毒性，ICP-MS定量金元素胞内摄取，以及酶活性检测（COX-1、TrxR）和谷胱甘肽(GSH/GSSG)水平分析。

合成与结构表征
通过1,2-二苯基乙二胺立体异构体（1a-c）为起始原料，经多步反应合成目标配合物。晶体结构显示，SS构型（5a-7a）中苯环呈双平伏键排列，金原子间距>5.6 ?；而SR构型（5c-7c）的苯环采取斜向构象，仅形成分离的二聚体。双NHC阳离子复合物8c则以单分子形式结晶，证实立体位阻有效抑制了分子间相互作用。

抗肿瘤活性
所有化合物对卵巢癌细胞A2780（野生型/顺铂耐药型）的抑制效果均优于乳腺癌细胞（MDA-MB-231/MCF-7），且完全规避了顺铂耐药性（A2780wt = A2780cis）。碘代配合物7a-d因易降解为高活性阳离子8a-d而表现最强细胞毒性，其IC₅₀低至5 μM。值得注意的是，配体立体构型不影响药效，对映体与非对映体活性相当。

细胞摄取机制
ICP-MS分析显示，卤代配合物5a-d在A2780细胞内的金积累量在30分钟达峰，其中5a摄取量最高（超其他异构体30-50%）。而阳离子复合物8a-d的摄取趋势为8d < 8a < 8b < 8c，提示疏水性影响跨膜转运。

作用机制探索
卤代配合物5a-d可显著抑制COX-1和TrxR活性，并上调GSH水平；相反，阳离子复合物8a-d不干扰这两种酶，但适度下调GSH。值得注意的是，8a-d未引起氧化型谷胱甘肽(GSSG)升高，表明其通过调控GSH合成而非氧化应激发挥作用。

这项研究首次证实，通过合理设计NHC配体的立体构型，可有效抑制金(I)配合物的配体交换行为，提高其在生理环境中的稳定性。更关键的是，所开发的化合物展现出显著的肿瘤细胞选择性，尤其对顺铂耐药卵巢癌模型具有突破性疗效。双NHC阳离子复合物8a-d作为迄今报道活性最高的金(I)抗肿瘤剂，其独特的作用机制（不依赖经典酶抑制）为金属药物开发提供了新范式。研究还揭示了配体疏水性与细胞摄取的定量关系，为后续结构优化指明了方向。从转化医学角度看，这类化合物兼具高活性、选择性和稳定性，具备良好的临床开发潜力。