外周给予NAT10抑制剂Remodelin可预防脂多糖诱导的雄性小鼠抑郁样行为

针对炎症相关抑郁症缺乏有效治疗靶点的问题，研究人员通过系统研究N-乙酰转移酶10(NAT10)在神经系统的功能，发现脂多糖(LPS)可特异性上调海马NAT10表达，慢性抑制NAT10（通过抑制剂Remodelin或病毒敲低）能显著改善LPS诱导的抑郁样行为，揭示NAT10是抗抑郁治疗的新靶点，为免疫相关抑郁症提供全新治疗策略。

　　

在当今社会，抑郁症已成为全球第三大疾病负担，约15%人口受其困扰。尽管现有抗抑郁药物取得一定成效，仍有三分之一患者对治疗无反应。近年研究发现，神经炎症与抑郁症存在双向关联——炎症因子如IL-6不仅与快感缺失、精神运动迟滞等核心症状相关，抑郁症患者脑组织中还可见活化的小胶质细胞和炎症信号分子升高。这种"炎症-抑郁"恶性循环使得寻找关键分子靶点成为当务之急。

来自中国的科研团队在《European Journal of Pharmacology》发表的研究，首次揭示RNA修饰酶N-乙酰转移酶10(NAT10)在炎症性抑郁中的关键作用。研究人员采用LPS诱导的抑郁模型，结合药理学干预（NAT10抑制剂Remodelin）和病毒介导的基因敲降技术，发现：1）LPS特异性上调海马区NAT10表达；2）慢性（非急性）抑制NAT10可改善抑郁样行为；3）小胶质细胞是Remodelin的重要作用靶点。这项研究不仅阐明ac4C mRNA修饰在神经精神疾病中的新功能，更为开发靶向NAT10的抗抑郁药物奠定理论基础。

关键技术方法包括：Western blot检测蛋白表达、免疫组化定位NAT10分布、腺相关病毒(AAV)介导的海马区基因敲降、强迫游泳和悬尾等行为学测试，以及RNA测序分析信号通路。实验使用162只C57BL/6雄性小鼠，所有操作均符合伦理规范。

【Animals】
研究选用8周龄C57BL/6雄性小鼠，通过LPS注射建立炎症性抑郁模型，设置生理盐水对照组。

【Remodelin inhibits the up-regulated expression of N-acetyltransferase 10 in the hippocampus induced by lipopolysaccharide】
Western blot显示LPS组海马（非前额叶）NAT10蛋白显著升高，免疫组化证实该现象。慢性Remodelin给药（非急性）可逆转LPS诱导的NAT10上调及抑郁样行为，且不影响急性病态行为。

【Discussion】
研究首次证实：1）NAT10在神经元中高表达，LPS可特异性激活海马区NAT10；2）NAT10抑制具有时空特异性——需慢性干预才显效；3）病毒敲降海马NAT10与药理学抑制效果一致；4）RNA测序提示小胶质细胞是关键靶点。这些发现突破性地将RNA修饰、神经免疫与抑郁病理三者联系起来。

该研究的创新性在于：首次揭示NAT10/ac4C表观转录调控在抑郁症中的作用，提出"炎症-NAT10上调-抑郁行为"的致病轴。从转化医学角度看，Remodelin作为已报道的抗癌化合物，其抗抑郁潜力的发现加速了老药新用进程。未来研究可进一步解析NAT10下游分子网络，推动精准抗抑郁治疗的发展。

（注：所有数据均来自原文，作者包括Wenyu Cao、Yang Xu等，基金支持含国家自然科学基金82401778等。文中专业术语如NAT10、ac4C等均按原文格式保留大小写和上下标）