Timosaponin AIII通过靶向galectin-3（LGALS3）改善2型糖尿病心肌病的机制研究

糖尿病心肌病（DCM）是2型糖尿病（T2DM）患者心血管并发症的重要死因，目前缺乏特异性治疗药物。本研究首次揭示传统中药知母活性成分Timosaponin AIII通过促进galectin-3（LGALS3）的泛素化降解，显著改善高脂饮食（HFD）联合链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠心肌纤维化、细胞凋亡和心功能损伤，为DCM治疗提供了新靶点和候选药物。

　　

糖尿病已成为全球公共卫生危机，其中2型糖尿病（T2DM）患者常伴随致命性并发症——糖尿病心肌病（Diabetic Cardiomyopathy, DCM）。这种特殊类型的心肌病变以代谢紊乱引发的心肌细胞凋亡、纤维化重构为特征，最终导致不可逆心功能衰竭。尽管现有降糖药物能控制血糖，但临床数据显示经典药物二甲双胍可能增加心血管死亡率，而针对DCM特异性治疗的药物研发仍属空白。面对这一困境，传统中药的活性成分因其多靶点作用特点，成为突破治疗瓶颈的新希望。

烟台毓璜顶医院（青岛大学附属医院）的研究团队聚焦知母提取物Timosaponin AIII——一种已被证实具有抗糖尿病作用的甾体皂苷。前期研究发现其可通过RAGE/MAPK通路改善糖尿病骨质疏松，但对DCM的作用机制尚不明确。与此同时，半乳糖凝集素家族成员galectin-3（LGALS3）作为心血管疾病的新型生物标志物，被证实参与心肌纤维化、氧化应激等病理过程，但其在DCM中的调控机制仍有待阐明。基于这些科学问题，研究人员系统探究了Timosaponin AIII是否通过调控galectin-3发挥心脏保护作用。

研究采用高脂饮食（HFD）联合小剂量链脲佐菌素（STZ）注射构建T2DM小鼠模型，模拟人类疾病进程；体外实验则使用高糖（HG）刺激的H9c2心肌细胞系。通过心脏超声、组织病理学染色、Western blot等技术评估心功能与病理改变，结合分子对接和泛素化实验揭示作用靶点。

Timosaponin AIII改善HFD/STZ诱导的小鼠心功能障碍
动物实验显示，Timosaponin AIII（5/10/20 mg/kg）治疗8周后，糖尿病小鼠心肌细胞横截面积（WGA染色）和胶原沉积（Masson染色）显著减少，心超参数LVEF、LVFS明显改善。分子水平上，心肌组织中galectin-3表达量随药物浓度增加呈梯度下降，同时凋亡相关蛋白cleaved caspase-3表达受抑。

Galectin-3是Timosaponin AIII的关键作用靶点
体外实验证实，Timosaponin AIII通过泛素-蛋白酶体系统促进galectin-3蛋白降解。当在H9c2细胞中过表达galectin-3时，药物对高糖诱导的细胞凋亡（TUNEL检测）和ROS积累（DHE荧光）的抑制作用被显著逆转，证实galectin-3是核心效应分子。

讨论与结论
该研究首次阐明Timosaponin AIII通过靶向降解galectin-3减轻DCM的分子机制：一方面抑制NADPH氧化酶来源的氧化应激，另一方面阻断NF-κB p65介导的炎症反应，从而双重调控心肌细胞存活微环境。相较于传统抗心衰药物，这种源自中药的天然成分展现出更优的靶向性和安全性。

此项发表于《Experimental Cell Research》的成果不仅为DCM提供了新的治疗策略，更创新性地将传统中药活性成分与现代分子靶点研究相结合。galectin-3作为可药物化靶点的验证，也为其他纤维化相关疾病的治疗开辟了新思路。未来研究可进一步优化Timosaponin AIII的给药方案，并探索其与其他抗糖尿病药物的协同效应。