芳香酶抑制调控APP/PS1阿尔茨海默病模型海马CA1锥体细胞内在兴奋性的机制研究

本研究针对阿尔茨海默病(AD)中海马神经元过度兴奋导致记忆障碍的机制，通过抑制睾酮转化酶芳香酶(aromatase)，首次揭示局部神经雌二醇(neuroestradiol)在APP/PS1转基因小鼠CA1锥体细胞兴奋性调控中的双重作用，为AD性别差异性治疗提供新靶点。

　　

在探索阿尔茨海默病(AD)发病机制的过程中，海马神经元异常兴奋性升高与认知功能障碍的关联日益受到关注。雌二醇(estradiol)作为中枢神经系统重要的类固醇激素，其作用呈现矛盾性——既通过促进突触可塑性维护认知功能，又可能诱发癫痫样放电。更复杂的是，海马神经元自身表达睾酮转化酶芳香酶(aromatase)，能原位合成雌二醇形成"神经雌二醇(neuroestradiol)"微环境。这种局部激素调控在AD病理条件下的变化规律，特别是对神经元内在兴奋性(intrinsic excitability)的影响，成为亟待破解的科学谜题。

针对这一关键问题，发表在《Experimental Neurology》的研究首次系统考察了芳香酶抑制对AD模型小鼠海马CA1锥体细胞电生理特性的调控作用。研究人员采用11-14周龄APP/PS1转基因小鼠（该模型以β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)和早老素1(PS1)突变导致神经元过度兴奋和自发性癫痫为特征），通过连续7天腹腔注射芳香酶抑制剂来曲唑(letrozole)，运用全细胞膜片钳技术(whole-cell patch-clamp)记录急性脑片CA1锥体细胞的电流-反应函数。

主要技术方法包括：1) APP/PS1转基因AD模型构建；2) 卵巢切除术(ovariectomy)消除外周雌激素干扰；3) 急性海马脑片制备；4) 全细胞膜片钳记录CA1锥体细胞动作电位发放特性；5) 系统性芳香酶抑制药物干预。

CA1锥体细胞兴奋性表型分析
实验发现，与野生型相比，未去势APP/PS1小鼠CA1锥体细胞对电流注射呈现过度兴奋反应，表现为动作电位发放阈值降低和频率增加。这种病理兴奋性增强可被来曲唑治疗完全逆转，证实局部神经雌二醇参与AD相关神经元超兴奋性调控。

性别特异性调控机制
在雌性小鼠中，卵巢切除术完全消除了APP/PS1基因型和来曲唑对CA1神经元兴奋性的影响，表明外周卵巢来源的雌二醇与局部神经雌二醇存在复杂的协同作用。这一发现为AD治疗的性别差异策略提供了重要依据。

讨论与展望
该研究首次阐明芳香酶-神经雌二醇系统在AD神经元兴奋性失调中的双刃剑作用：生理状态下维护突触功能，病理状态下却加剧电活动异常。这一发现不仅解释了既往研究中雌二醇对AD认知功能矛盾性影响的机制，更提出了针对不同性别、疾病阶段的精准调控策略——通过调节局部激素微环境而非全身雌激素水平来实现神经保护。未来研究可进一步解析芳香酶在不同脑区的区域特异性表达模式，以及神经雌二醇与Aβ寡聚体的相互作用机制，为开发新型抗癫痫-神经保护双效药物提供理论支撑。