综述：晚期微卫星不稳定性子宫内膜癌的免疫治疗：系统性评价

这篇综述系统评价了免疫疗法在铂类化疗后进展的微卫星不稳定性高/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）晚期子宫内膜癌中的疗效与安全性，重点分析了帕博利珠单抗（pembrolizumab）等PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合疗法的临床数据，指出其显著客观缓解率（ORR）和生存获益，但强调仍需更大样本的随机对照试验验证。

　　

Abstract

晚期子宫内膜癌中约30%存在微卫星不稳定性（MSI），其高肿瘤突变负荷和PD-L1过表达特征使其成为免疫治疗的潜在靶点。本文通过系统性分析14项临床试验数据，探讨了PD-1/PD-L1抑制剂在铂类化疗失败患者中的治疗前景。

Background

MSI由DNA错配修复（MMR）系统缺陷引发，导致微卫星序列复制错误积累。根据突变频率分为MSI-H（高）、MSI-L（低）和MSS（稳定）。MSI-H肿瘤通常伴随MMR蛋白（MSH2/MSH6/MLH1/PMS2）缺失（dMMR），而POLE基因突变亦可导致类似表型。这类肿瘤具有更高的CD8⁺ T细胞浸润和PD-L1表达，为免疫检查点抑制剂提供作用基础。

Methods

研究纳入PubMed/Embase截至2024年5月的文献，筛选标准包括：≥10例MSI-H/dMMR晚期子宫内膜癌患者、铂类化疗后二线治疗、报告ORR/PFS/OS数据。采用PRISMA流程和Cochrane偏倚评估工具，最终纳入8项II期、3项I期、1项III期和2项Ib/II期试验。

Results

帕博利珠单抗单药展现最优数值疗效：Bellone等研究中ORR达58%（95% CI, 37-78），中位PFS 23.5个月，OS 40个月。联合疗法中，帕博利珠单抗+仑伐替尼（lenvatinib）在III期试验中ORR 40%，PFS 10.7个月，显著优于化疗组（PFS HR 0.36）。其他药物如杜瓦鲁单抗（durvalumab）、多塔利单抗（dostarlimab）疗效次之，而avelumab表现最弱（ORR 26.7%）。

安全性方面，疲劳（14-40%）、胃肠道反应（腹泻16%）和贫血（最高29%）最常见。联合疗法3级及以上AE发生率更高，帕博利珠单抗+仑伐替尼组69.2%患者因AE停药。

Discussion

当前证据支持帕博利珠单抗作为MSI-H/dMMR患者二线优选，但其与仑伐替尼联用的增效优势尚未明确。试验局限性包括小样本（最小n=11）、缺乏共同对照组和OS数据不成熟。未来需开展针对MSI亚型的随机III期研究，并探索PD-L1/TMB等生物标志物的预测价值。

临床转化

基于现有数据，EMA已批准多塔利单抗和帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR子宫内膜癌。新近研究（如Mirza等）正探索免疫联合化疗一线治疗的潜力，初步显示PFS显著延长，可能改写治疗格局。