金雀异黄素通过下调HIF-1α抑制EMT和异常糖酵解缓解糖尿病肾病肾纤维化

糖尿病肾病（DN）是糖尿病常见的严重并发症，目前治疗手段有限。研究人员针对肾纤维化这一关键病理过程，探究了天然异黄酮化合物金雀异黄素（Genistein）通过调控缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）介导的上皮-间质转化（EMT）和糖酵解通路的作用机制。研究发现Genistein能显著改善糖尿病小鼠肾功能，抑制肾纤维化，其机制涉及HIF-1α表达下调导致的EMT进程阻断和糖酵解酶活性调控。该研究为DN治疗提供了新的膳食干预策略和药物开发靶点。

　　

糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy, DN）作为糖尿病最棘手的并发症之一，正困扰着全球数亿患者。当肾脏的过滤系统在长期高血糖攻击下逐渐崩溃，患者不仅面临蛋白尿、水肿等症状，更会不可逆地走向肾衰竭。尽管现有疗法如肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂能延缓病情，但始终无法阻挡肾纤维化这一"终末之路"。在肾脏纤维化的复杂网络中，上皮细胞通过EMT程序转变成分泌胶原的肌成纤维细胞，而近期研究更发现异常活跃的糖酵解通路竟成为推动这一恶性循环的"隐形推手"。

面对这一医学难题，珠海科技学院的研究团队将目光投向了一种天然存在的异黄酮化合物——金雀异黄素（Genistein）。这种广泛存在于染料木等植物中的物质，此前已被发现具有抗纤维化潜力，但其在DN中能否通过调控EMT和糖酵解发挥肾保护作用仍是未解之谜。发表在《Food Bioscience》的这项研究，首次揭示了Genistein通过靶向HIF-1α双重调控EMT和糖酵解通路的分子机制。

研究团队采用高糖高脂饮食联合链脲佐菌素（STZ）诱导的C57BL/6糖尿病小鼠模型，通过组织病理学分析、ELISA和免疫印迹等技术评估肾损伤和纤维化程度。分子对接技术用于预测Genistein与HIF-1α的结合特性，并通过体外实验验证HIF-1α过表达对肾小管上皮细胞的影响。

Genistein preserved renal function in diabetic mice
研究发现Genistein治疗显著降低糖尿病小鼠的空腹血糖水平，改善肾功能指标如血清肌酐和尿素氮。Masson染色显示肾组织胶原沉积减少，证实其抗纤维化效果。

Genistein mitigates renal fibrosis in diabetic nephropathy
机制研究表明Genistein能显著抑制EMT标志物α-SMA和vimentin的表达，同时上调上皮标志物E-cadherin。在糖酵解调控方面，Genistein降低了HK2、PKM2等关键酶活性和乳酸积累。

Molecular docking analysis
计算模拟显示Genistein与HIF-1α结合能达-8.7 kcal/mol，提示其可能直接干预HIF-1α信号。后续实验证实HIF-1α过表达会逆转Genistein对高糖诱导的EMT和糖酵解的抑制作用。

这项研究不仅阐明了Genistein通过"HIF-1α-糖酵解-EMT"轴缓解肾纤维化的新机制，更重要的是为开发基于天然产物的DN治疗策略提供了理论依据。由于Genistein作为膳食补充剂具有安全性高、来源广泛的优势，该发现可能加速其向临床应用的转化。研究还提示调控细胞代谢重编程可能成为对抗器官纤维化的新思路，这对糖尿病其他并发症的防治也具有借鉴意义。