伞形酮偶联2-取代[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的设计与合成：靶向碳酸酐酶IX/XII的高选择性抑制剂

【编辑推荐】研究人员设计合成了一系列新型5-甲基/苯基-7-(7'-氧香豆素)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶类hCA抑制剂。通过NMR/MS表征的3a-u化合物对肿瘤相关hCA IX/XII亚型展现显著选择性（KI 0.75-10.5 μM），其中3d对hCA IX/XII的KI分别达0.92/0.75 μM，联合顺铂可显著抑制HD-MB03髓母细胞瘤增殖，为靶向肿瘤代谢疗法提供新候选。

　　

这项研究开创性地将伞形酮(umbelliferone)与[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶骨架通过柔性连接臂偶联，构建出21个新型杂化分子(3a-u)。核磁共振(NMR)和高分辨质谱(MS)数据证实，所有化合物均成功保留香豆素(coumarin)母核与三唑并嘧啶的特征结构。

针对碳酸酐酶(hCA)五种亚型的抑制实验揭示：5-甲基取代衍生物(3a-r)对肿瘤相关hCA IX/XII表现出惊人选择性，半数抑制常数(K_I)最低达0.75 μM，而对hCA I/II/IV的抑制活性弱100倍以上。分子对接显示，明星化合物3d的香豆素氧原子与hCA XII的Zn²⁺离子形成关键配位，其三唑环则与Thr200建立氢键网络。

在恶性脑肿瘤模型中，3d单用即可使髓母细胞瘤HD-MB03细胞增殖率下降42%，与顺铂(cis-Pt)联用更引发显著凋亡效应。值得注意的是，该化合物对正常组织表达的hCA II几乎无抑制（选择性指数>100），完美规避传统抑制剂如乙酰唑胺的毒副作用。这些发现为开发靶向肿瘤微环境酸化机制的治疗策略提供了化学蓝图。