基于计算机模拟筛选天然STAT5A二聚化抑制剂：靶向SH2结构域的前列腺癌治疗新策略

本研究针对前列腺癌(PCa)治疗中STAT5A/b二聚化关键靶点SH2结构域，通过计算机辅助药物设计筛选天然抑制剂。研究人员采用同源建模构建STAT5A(VP1P)三维结构，结合药效团筛选和分子对接技术，从ZINC数据库500种天然化合物中鉴定出Pedunculagin(-10.5 kcal/mol)等5种高结合能候选分子。ADMET分析和100 ns分子动力学(MD)模拟证实其与STAT5抑制剂(临床II期)类似，能稳定结合Arg638关键位点，为开发新型STAT5A/b二聚化阻断剂提供先导化合物。

　　

这项开创性研究聚焦信号转导和转录激活因子5A（STAT5A）的二聚化过程——前列腺癌发展的关键分子事件。科学家们锁定STAT5A/b最保守的Src同源2（SH2）结构域（氨基酸573-712），该区域既是受体特异性招募的"分子密码"，又是二聚化形成的"结构开关"。

研究团队运用多尺度计算生物学手段：首先通过模板同源建模构建人STAT5A(VP1P)三维结构，与RCSB数据库的晶体结构和AlphaFold预测模型进行比对验证。接着采用ZINCPharmer对ZINC数据库进行药效团筛选，对TOP500天然化合物进行AutoDock Vina分子对接。令人振奋的是，鞣花单宁类化合物Pedunculagin以-10.5 kcal/mol的结合能拔得头筹，优于临床II期STAT5抑制剂(-8.5 kcal/mol)。

深入分析显示，前五强化合物（包括叶酸和诃子酸衍生物）均能精准"咬合"SH2结构域保守的Arg⁶³⁸残基——这个如同"分子锁扣"的关键位点。SWISS ADME和ProTox-II评估证实这些天然分子具有良好的类药性和安全性特征。100纳秒分子动力学(MD)模拟中，蛋白-配体复合物展现出"舞蹈般"的稳定动态相互作用，为后续实验研究奠定理论基础。

该研究不仅为靶向STAT5二聚化的抗癌药物开发提供新思路，更彰显了计算机辅助药物设计(CADD)在天然产物活性成分挖掘中的强大潜力。特别是Pedunculagin这类植物多酚化合物，其独特的"分子钳"作用模式，为开发低毒高效的STAT5信号通路抑制剂开辟了新途径。