系统性无机磷酸盐水平调控恢复慢性肝衰竭模型中库普弗细胞吞噬功能并改善肝功能的研究

针对酒精性肝病(ALD)中巨噬细胞吞噬功能受损的临床难题，中国研究人员通过建立乙醇损伤的RAW 264.7细胞模型和DEN诱导的小鼠模型，发现司维拉姆(sevelamer)诱导的弱磷酸盐应激可通过PI3K-Akt/RAC3信号通路上调FcγR表达并促进肌动蛋白聚合，从而恢复库普弗细胞(Kupffer cells)的病原体清除能力，为ALD治疗提供新策略。

　　

酒精性肝病(ALD)已成为全球肝硬化和肝相关死亡的主要原因之一。随着中国经济快速发展，人均酒精消费量跃居世界前列，约8-20%的长期酗酒者会在十年内发展为肝硬化，确诊后中位生存期仅33个月。尽管戒酒是治疗基石，但临床上仍缺乏有效恢复肝脏免疫功能的疗法。尤其值得注意的是，酒精会显著抑制肝脏巨噬细胞——库普弗细胞(Kupffer cells)的吞噬能力，使其无法有效清除病原体和凋亡细胞，这一现象与CD68⁺细胞减少、TLR4等受体表达下调密切相关。

中国研究人员在《International Immunopharmacology》发表的研究中，创新性地发现口服磷酸盐结合剂司维拉姆可通过调节系统性无机磷酸盐(Pi)水平，逆转酒精诱导的巨噬细胞功能障碍。研究团队首先建立乙醇(25 mM)损伤的RAW 264.7巨噬细胞模型，发现低浓度Pi(62.5 mg/ml)处理能显著提升细胞对大肠杆菌(E. coli)和荧光微球的吞噬率。转录组分析揭示PI3K-Akt信号通路和Rho家族成员RAC3是关键调控靶点：乙醇损伤会抑制Fcγ受体(FcγR)表达，而弱Pi应激可使其恢复正常水平，同时促进肌动蛋白(actin)聚合以利于吞噬体形成。

在技术方法上，研究结合qPCR和Western blot验证转录组结果，采用DEN(二乙基亚硝胺)和酒精双诱导的小鼠模型，通过口服5%司维拉姆(w/w)干预，最后用免疫组化分析肝脏组织中FcγR、RAC3和PI3K-Akt的表达模式。

主要研究结果

1. 弱Pi应激恢复巨噬细胞吞噬能力
   乙醇损伤使RAW 264.7细胞对荧光标记纳米球的吞噬率降低42%，而62.5 mg/ml Pi处理组吞噬活性恢复至对照组的89%。

2. PI3K-Akt/RAC3通路的关键作用
   RNA-seq显示PI3K-Akt通路相关基因差异表达，RAC3蛋白在损伤组下调2.1倍，低Pi处理后回升1.8倍。

3. 动物模型验证治疗效果
   司维拉姆干预使酒精模型小鼠血清ALT水平下降57%，DEN模型肝纤维化面积减少63%，免疫组化显示治疗组FcγR表达与健康对照组无统计学差异。

结论与意义
该研究首次阐明司维拉姆通过创造弱磷酸盐环境激活PI3K-Akt/RAC3轴，从而修复ALD中受损的先天免疫功能。这种"老药新用"策略避免了传统免疫调节剂的副作用，为临床转化提供直接可能性。值得注意的是，司维拉姆对非酒精性脂肪肝(NAFLD)模型中库普弗细胞表型转换的调控作用，提示磷酸盐代谢可能成为多种慢性肝病的共性治疗靶点。研究团队特别指出，未来需探索不同Pi浓度梯度对巨噬细胞极化的影响，并优化给药方案以平衡降磷效应与免疫功能调节的关系。