可注射硼砂负载藻酸盐水凝胶通过IGF–Akt–mTOR信号通路减轻ALS模型小鼠肌肉萎缩并实现神经保护

针对肌萎缩侧索硬化症(ALS)缺乏有效治疗的难题，研究人员开发了负载硼砂(B)的藻酸盐水凝胶局部给药系统。该研究证实，通过激活NaBC1(SLC4A11)转运体可协同整合素与生长因子受体(GFR)，显著改善SOD1G93A小鼠运动功能、延缓症状并延长生存期，同时实现肌肉修复与神经保护双重效应，为ALS治疗提供了新型靶向策略。

　　

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，临床表现为进行性肌肉萎缩和瘫痪。尽管已发现超过40个相关基因突变，但其发病机制仍不明确，且缺乏有效治疗手段。传统观点认为ALS是运动神经元病变，但近年研究发现骨骼肌在疾病早期即出现独立于神经元退变的病理改变，提示肌肉可能是疾病始发部位和潜在治疗靶点。

针对这一科学难题，西班牙的研究团队在《International Journal of Biological Macromolecules》发表创新性研究。他们基于前期发现的硼转运体NaBC1（由SLC4A11基因编码）与整合素、生长因子受体的协同作用机制，开发了可注射藻酸盐水凝胶缓释硼砂系统。通过SOD1^G93A转基因小鼠模型（该模型特征性表现为肌肉失神经支配先于运动神经元丢失），研究团队证实局部硼砂给药能显著改善运动功能并延长生存期。

关键技术包括：1）制备0.16M硼砂负载的1.5%藻酸盐凝胶；2）对ALS模型小鼠股四头肌进行四次局部注射；3）通过行为学测试评估运动功能；4）采用分子生物学方法分析肌肉代谢通路（如IGF–Akt–mTOR信号）和神经炎症标志物。

【局部硼砂释放保留运动功能并延长生存期】
研究显示，治疗组小鼠旋转棒测试潜伏期延长2.3倍，症状出现延迟12天，中位生存期延长15天。肌肉组织学显示萎缩减少37%，慢肌纤维比例降低，同时卫星细胞激活增加。

【分子机制解析】
硼砂治疗显著上调肌肉修复相关通路：IGF-1表达增加2.1倍，Akt和mTOR磷酸化水平分别提高68%和54%。SOD1蛋白聚集减少42%，纤维连接蛋白(FN)表达下降35%，提示有效缓解肌肉病理改变。

【神经保护效应】
令人惊讶的是，肌肉局部治疗产生远端神经保护作用：脊髓运动神经元存活率提高29%，小胶质细胞激活减少51%，表明肌肉修复可逆向影响中枢神经系统。

这项研究具有三重突破性意义：首先，证实骨骼肌是ALS治疗的有效靶点，支持"逆向死亡"假说；其次，首次阐明NaBC1激活通过整合素-GFR协同作用促进肌肉再生的分子机制；最后，开发的可注射藻酸盐缓释系统为局部给药提供了新范式。研究不仅为ALS治疗开辟了新途径，其基于离子转运体的治疗策略也可拓展应用于其他神经肌肉疾病。作者团队特别指出，该技术已通过欧盟NextGenerationEU计划支持进行转化研究，未来有望发展为临床可用的治疗方案。