意大利真实世界研究揭示慢性髓性白血病(CML)基线风险与一线治疗选择对临床结局的影响：基于CML Campus网络的多中心队列分析

这篇来自意大利CML Campus网络的多中心前瞻性研究，通过1433例新诊断慢性期CML患者数据，证实二代酪氨酸激酶抑制剂(2G-TKIs)较伊马替尼(IMA)能更快实现分子学缓解(MR3)，但两者长期生存无显著差异；研究首次在真实世界中验证EUTOS长期生存(ELTS)评分对疾病进展和CML相关死亡的强预测价值，为个体化治疗策略提供循证依据。

　　

Abstract
慢性髓性白血病(CML)患者在酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗后的改善结局已在赞助试验中报道。这项多中心前瞻性队列研究纳入意大利19个地区连续新诊断慢性期CML患者，分析基线治疗和预后因素对首次达到最佳分子反应（≥MR3）、疾病进展时间、CML相关死亡时间和总生存期(OS)的影响。

Background
过去20年，慢性期CML患者的预后显著改善，OS率接近普通人群。这一进步归因于广泛治疗手段和对疾病分子机制的深入理解。欧洲白血病网络(ELN)自2006年引入反应里程碑，2020年最新更新继续指导基于特定时间点分子反应阈值的一线TKIs治疗选择。

Methods
CML意大利网络前瞻性收集2013年起新诊断成人Ph⁺CML患者的临床和生物学数据。患者按初始治疗分为伊马替尼(IMA)组和二代TKIs(2G-TKIs：尼洛替尼、达沙替尼或博舒替尼)组。主要终点包括：1)首次达到≥MR3的时间；2)疾病进展时间；3)CML相关死亡时间。采用Fine and Gray多变量模型分析。

Results
共纳入1433例CML患者：IMA组49%（中位年龄70岁），2G-TKIs组51%（中位年龄52岁）。2G-TKIs组68.1%为ELTS低风险，而IMA组为50.4%。2G-TKIs组在前6个月内实现更快分子学反应并持续维持（sHR 1.31）。女性性别和低ELTS风险与更快反应相关。达到主要分子反应(MMR或MR3)与6个月和12个月时进展风险降低相关。41例患者出现进展，IMA与2G-TKIs无差异。中高危ELTS显示更高进展和CML相关死亡风险。22例CML相关死亡（16.5%）多发生在诊断后2年内，2G-TKIs组更高（sHR 1.75）。5年OS为88%，调整混杂因素后两组无显著差异。

Conclusions
研究证实2G-TKIs较IMA能诱导更快反应，但临床结局相似，ELTS评分对预后具有强预测作用。疾病进展和CML相关死亡风险在诊断后2年内最高，此后趋于平稳。

INTRODUCTION
CML治疗进展主要基于临床试验数据，而真实世界人群的复杂性常未被充分体现。本研究旨在评估意大利CML协作组前瞻性队列中基线风险因素和一线治疗对结局的影响。

MATERIALS AND METHODS
68个血液中心参与，数据录入专用数据库。分子分析遵循国际指南，BCR::ABL1^IS水平≤0.1%定义为MR3。竞争风险分析采用Gooley方法，多变量模型调整年龄、性别、Charlson合并症指数(CCI)、ELTS风险和初始治疗等因素。

RESULTS
患者特征
IMA组中位年龄显著高于2G-TKIs组（70 vs 52岁）。心血管疾病（26.8%）是最常见合并症。2G-TKIs组低ELTS风险比例更高（68.1% vs 50.4%）。

分子学反应
2G-TKIs组实现≥MR3的中位时间更短（图1A），男性、高CCI和高ELTS风险患者反应更慢。达到MR3与进展风险降低趋势相关。

疾病进展
41例进展（AP 14例，BP 27例），ELTS高危患者占比41.5%。进展风险与治疗选择无关（图1B），但ELTS评分是最强预测因子（高危vs低危sHR 10.63）。

生存分析
5年OS为88%，IMA组因年龄和合并症差异表现更差。CML相关死亡占16.5%，2G-TKIs组比例更高（37.1% vs 9.2%），但置信区间宽泛（sHR 1.75，95%CI 0.52-5.87）。

DISCUSSION
这是迄今最大规模CML真实世界研究之一，证实ELTS评分对临床结局的预测价值不受治疗选择影响。2G-TKIs的快速反应优势未转化为生存获益，可能与进展后治疗敏感性差异有关。研究强调需平衡分子反应目标与患者个体特征，尤其对资源有限地区具有重要参考价值。