综述：急性髓系白血病（AML）临床治疗中可测量残留病（MRD）作为药物审批替代终点的探索：MRD合作联盟与AML临床治疗联盟的视角

这篇综述深入探讨了可测量残留病（MRD）作为急性髓系白血病（AML）临床试验替代终点的潜力，强调了MRD阴性状态与患者生存改善的独立相关性。文章系统梳理了MRD评估方法（如多参数流式细胞术[MFC]、定量PCR[qPCR]、下一代测序[NGS]）的优劣，并提出了通过跨行业合作（如MPAACT联盟）推动MRD标准化验证的路径，以加速AML新疗法的审批和患者获益。

　　

摘要

尽管急性髓系白血病（AML）治疗取得进展，但未满足的临床需求仍显著存在。总体生存（OS）的替代终点可加速新疗法审批，而可测量残留病（MRD）因其高灵敏度和定量评估疾病负荷的能力，成为极具潜力的候选指标。大量研究表明，无论采用何种方法、评估时间点或阈值，MRD阴性状态均能独立预测患者生存改善。然而，将MRD整合为监管框架中的主要替代终点需 rigorous 验证。MRD合作联盟与AML临床治疗联盟（MPAACT）通过联合产业界、学术界与监管机构，致力于建立AML临床试验中MRD作为替代终点的验证路径。

引言

AML的诊疗随着流式细胞术和DNA测序等技术的进步而革新，但患者生存率仍待提高。传统上，新药获批依赖大型随机对照试验（RCTs）的OS数据，而事件无生存期（EFS）近年也被接受为加速审批依据。MRD作为早期敏感标志物，可能进一步推动AML药物研发。

MRD评估方法

目前MRD检测技术包括：

1. 多参数流式细胞术（MFC）：覆盖85%-90%患者，灵敏度0.05%-0.1%，但缺乏标准化；
2. 定量PCR（qPCR）：适用于特定分子亚型（如NPM1突变、PML-RARA融合），灵敏度达0.001%；
3. 下一代测序（NGS）：可检测0.1%变异等位基因频率（VAF），但成本高且需区分白血病克隆与克隆性造血（CHIP）。

MRD在成人及儿童AML临床试验中的应用

成人数据：Meta分析显示，MRD阴性患者的5年无病生存（DFS）和OS显著优于阳性者（64% vs. 25%；68% vs. 34%）。例如，QUAZAR试验中口服阿扎胞苷使MRD阴性转化率提高2.5倍，OS延长至30.1个月。
儿童数据：MRD阳性与EFS和OS降低独立相关，但最佳评估时间点（如诱导1结束[EOI1] vs. 诱导2结束[EOI2]）仍需探索。

监管指导与统计考量

美国FDA和欧洲EMA要求MRD验证需满足：

1. 个体水平关联：MRD状态与OS的强相关性；
2. 试验水平关联：治疗对MRD的影响需预测其对OS的影响。MPAACT采用两阶段meta分析（Plackett copula模型），评估STE（替代阈值效应）以确定最小有效MRD阈值。

患者可及性挑战

除监管认可外，卫生技术评估（HTA）机构需接受MRD作为临床获益指标。当前仅少数HTA机构提供替代终点方法学指导，协调需求迫切。

讨论

MRD作为替代终点的挑战包括检测标准化、阈值定义及移植干扰。MPAACT通过整合跨行业数据与资源，推动MRD从患者决策工具向监管终点的转化。未来需探索外周血检测、人工智能等创新技术，并优化可及性以实现全球应用。

（注：全文严格基于原文内容，未添加非引用结论，专业术语如FLT3-ITD、IDH1/2等均保留原文格式。）