Science | 通过开启进化中失活的遗传开关重新激活哺乳动物再生

　　摘要： 器官再生能力在物种间差异显著，硬骨鱼和蝾螈等低等脊椎动物可完全修复肢体、心脏等器官，而哺乳动物大多缺乏器官再生的能力，如人类中枢神经或心肌损伤后无法有效再生，这一现象背后的演化机制仍是生物学领域的核心科学问题之一。2025年6月26日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院王伟研究团队在Science上发表了题为“Reactivation of mammalian regeneration by turning on an evolutionarily disabled genetic switch”的研究论文（doi:10.1126/science.adp0176），首次在哺乳动物中识别并验证了一个控制再生能力的关键遗传开关——视黄酸（retinoic acid，RA）信号通路的激活状态，揭示了RA信号通路在动物再生能力演化中的重要地位。研究发现，兔和非洲刺毛鼠等可再生物种在耳廓损伤后，RA 合成酶 Aldh1a2 表达显著上调，而小鼠、大鼠等不可再生物种中，该酶表达低下且 RA 降解酶 Cyp26a1 上调，导致 RA 信号沉默。功能实验证实，恢复 Aldh1a2 表达即可使小鼠重获再生能力，重启小鼠耳廓再生，实现软骨、神经等组织修复。该团队选择耳廓为模型，因其为哺乳动物特有、形态复杂而且再生能力存在物种差异：兔和非洲刺毛鼠耳廓可强再生，而小鼠、大鼠完全缺失再生现象。耳廓损伤后，不同物种均产生损伤诱导成纤维细胞（WIFs），但再生物种中 WIFs 激活 RA 合成程序，非再生物种则激活RA代谢清除机制。该研究还揭示，再生能力的物种差异源于基因调控元件的演化：可再生物种中，Aldh1a2 基因邻近保留损伤响应增强子，而小鼠等物种中这些增强子失活。将兔源增强子引入小鼠基因组，可激活 RA 通路并促进耳廓再生，验证了“增强子-代谢酶-信号通路”的三层调控模式，支持该团队2020年提出的“再生能力退化源于增强子演化”的理论。