卡纳替尼跨物种代谢谱研究：基于UPLC-MS/MS与LC-Orbitrap-HRMS技术的创新分析揭示代谢差异与药理机制

推荐内容 为解决卡纳替尼(Canertinib)作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂的跨物种代谢差异问题，研究人员使用UPLC-MS/MS和LC-Orbitrap-HRMS技术评估其在肝微粒体中的代谢稳定性。结果显示显著物种依赖性，CLin vitro, mic为人类(28.3 μL/min/mg protein) < 大鼠(48.2 μL/min/mg protein) < 猴(77.8 μL/min/mg protein)，并鉴定出16种NADPH依赖代谢物和1种GSH结合物，揭示氧化脱氟等关键途径。该研究首次提供跨物种代谢框架，为理解其药理活性与毒性机制奠定基础。

　　

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科学家们运用超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)和液相色谱-轨道阱高分辨率质谱(LC-Orbitrap-HRMS)这两把利器，深入剖析了卡纳替尼(Canertinib)的代谢奥秘。这种药物可是靶向表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的小能手，专门对付白血病和非小细胞肺癌。研究团队在肝微粒体(liver microsomes)里玩起了代谢稳定性评估游戏，发现卡纳替尼的"代谢速度"超级挑物种：在人类中，CL_{in vitro, mic}只有28.3 μL/min/mg protein，比大鼠(48.2 μL/min/mg protein)和猴(77.8 μL/min/mg protein)都慢得多。通过高分辨质谱的精准"侦探工作"，他们揪出了16种NADPH依赖的代谢物小兵和1个谷胱甘肽(GSH)结合物搭档。更酷的是，代谢途径大揭秘——氧化脱氟(oxidative defluorination)、O-脱烷基化(O-dealkylation)、氧化脱胺(oxidative deamination)、哌啶环开环(piperidine ring opening)、内酰胺形成(lactam formation)和GSH结合轮番上阵。跨物种比较时还发现了趣味彩蛋：M9和M17是人类的专属代谢物，而M15和M16只在猴群中现身。这可是卡纳替尼的首次跨物种代谢大冒险，不仅照亮了代谢差异的黑暗角落，还为理解其药理活性和毒性机制铺就了金光大道。