综述：TP53肿瘤抑制基因：从分子生物学到临床研究

这篇综述系统阐述了TP53基因（又称p53）作为“基因组守护者”在肿瘤发生中的核心作用，涵盖其分子结构、突变谱系、信号通路调控及临床转化价值。文章重点解析了TP53在细胞周期阻滞（通过p21Cip1）、凋亡（BAX/PUMA通路）和免疫调控中的双重角色，同时探讨了TP53突变在白血病（AML）、淋巴瘤（MCL）和Li-Fraumeni综合征（LFS）中的预后意义，并展望了靶向MDM2/p53相互作用（如Nutlin-3a）和突变p53复活策略（如APR-246）的治疗前景。

　　

TP53蛋白：结构与功能
作为最常突变的肿瘤抑制基因，TP53编码的p53蛋白包含五个关键结构域：转录激活域（TAD1/2）、富含脯氨酸域（PRD）、DNA结合域（DBD）、四聚化域（TET）和负调控域（NEG-REG）。其中DBD的脆弱性解释了为何90%的癌症相关突变集中于此。p53通过MDM2/MDMX复合物介导的泛素化降解维持低水平，而在DNA损伤或缺氧应激时，ATM/ATR激酶磷酸化破坏此相互作用，促使p53形成活性四聚体并启动转录程序。

TP53突变异质性
p53突变可分为两类：结构性突变（如p.R175H导致蛋白解折叠）和DNA接触突变（如p.R273H）。值得注意的是，某些突变（如p.R181C）仅导致部分功能丧失，与Li-Fraumeni综合征的低外显率相关。突变p53常通过显性负效应（DNE）或功能获得（GOF）机制促进肿瘤进展，但近期研究质疑GOF的普遍性。

TP53通路网络
p53通过p21^Cip1诱导细胞周期阻滞，同时激活BAX/PUMA介导的线粒体凋亡通路。新发现的p53-p21 DREAM复合物通路揭示了p53间接抑制数百个细胞周期基因的机制。此外，p53还调控自噬、衰老及免疫应答，其功能多样性源于p53反应元件（p53-RE）的高度可塑性。

癌症中的TP53突变
TP53突变在卵巢癌（近100%）和小细胞肺癌中高频出现，而在甲状腺癌中罕见。在血液肿瘤中，TP53突变是慢性淋巴细胞白血病（CLL）和急性髓系白血病（AML）的独立不良预后因素。值得注意的是，克隆性造血（CH）携带TP53突变可能进展为治疗相关髓系肿瘤（t-MN）。

治疗靶点探索
靶向策略包括：MDM2拮抗剂（如Idasanutlin）激活野生型p53、小分子化合物（如Eprenetapopt）修复突变p53构象。砷剂（ATO）对p.Y220C突变有特异性挽救作用，而联合免疫检查点抑制剂可增强p53依赖的抗肿瘤免疫。

TP53与非肿瘤疾病
在骨髓衰竭综合征（如Diamond-Blackfan贫血）中，持续p53激活导致造血干细胞衰竭；而发育障碍如CHARGE综合征与CHD7基因缺陷导致的p53过度活化相关。体细胞TP53突变可能作为“基因救援”缓解p53介导的细胞压力，但增加白血病风险。

挑战与展望
p53研究的核心矛盾在于其既是“基因组守护者”，又在特定背景下促进疾病。未来需整合异构体调控、表观遗传修饰和微环境互作等维度，开发基于突变谱系的精准治疗策略。