综述：N-乙酰转移酶10在疾病中的新兴作用：RNA ac4C修饰及其他

这篇综述系统阐述了N-乙酰转移酶10（NAT10）通过催化RNA N4-乙酰胞苷（ac4C）修饰在癌症、自身免疫病、感染性疾病和代谢紊乱中的关键作用，揭示了其作为表观转录组调控枢纽通过稳定致癌转录本、调控免疫应答和代谢重编程驱动疾病进展的分子机制，并探讨了靶向NAT10的治疗策略在临床转化中的潜力。

　　

N-乙酰转移酶10（NAT10）作为目前唯一被鉴定的ac⁴C"书写酶"，其介导的RNA修饰已成为连接表观遗传调控与疾病发生的关键枢纽。这个多功能的乙酰转移酶不仅具有RNA胞苷乙酰化活性，还能通过赖氨酸乙酰化参与染色质重塑，在生理状态下调控核糖体生物合成、端粒维持和细胞分裂等基础生命过程。

在结构特征方面，NAT10包含保守的GNAT乙酰转移酶结构域和RNA结合基序，其活性受多层次精密调控：转录水平受HIF1α、p65等因子驱动；翻译水平受miR-6716-5p等非编码RNA调控；翻译后修饰则涉及ATAT1介导的乙酰化、GSK-3β介导的磷酸化等复杂修饰网络。这种精细调控使NAT10能够响应不同细胞应激状态，动态调节底物特异性。

在癌症领域，NAT10通过ac⁴C依赖性机制促进肿瘤恶性进展的多个标志性特征：在食管癌中通过增强tRNA ac⁴C修饰提高EGFR翻译效率；在肝癌中通过HMGB2 mRNA CDS区ac⁴C修饰促进翻译延伸；在膀胱癌中通过3'UTR ac⁴C修饰稳定BCL9L等促癌转录本。值得注意的是，NAT10还通过乙酰化lncRNA SIMALR激活eEF1A2-ITGB4/ITGA6通路促进鼻咽癌转移，展现其对非编码RNA的广泛调控。

在代谢调控方面，NAT10驱动肿瘤微环境重塑：通过ac⁴C稳定SEPT9 mRNA激活HIF-1α通路促进糖酵解；通过JunB-LDHA轴增加乳酸分泌抑制T细胞功能；更通过乙酰化ACLY增加核内乙酰辅酶A产生，为组蛋白乙酰化和耐药基因表达提供代谢基础。这些发现将RNA修饰与肿瘤代谢重编程紧密联系。

在自身免疫疾病中，NAT10通过乙酰化RACK1抑制其泛素化降解，促进T细胞活化和增殖。在类风湿关节炎中，NAT10介导PTX3 mRNA的ac⁴C修饰增强滑膜侵袭性；在系统性红斑狼疮中则调控USP18等免疫相关基因的翻译起始，为自身免疫病治疗提供新靶点。

心血管疾病研究揭示NAT10的双重角色：在心肌梗死中通过ac⁴C修饰Mybbp1a mRNA激活p53-SLC7A11轴促进铁死亡；而在心脏再生中却通过抑制Uqcr11/Ubqcrb mRNA出核维持心肌细胞糖酵解能力，这种情境依赖性功能提示其治疗策略需精准设计。

针对NAT10的治疗探索取得重要进展：小分子抑制剂Remodelin在胃癌中与MDM2抑制剂协同恢复p53活性；在乳腺癌中通过降低PD-L1表达增强免疫检查点疗效；在代谢肝病中则通过抑制Srebp-1c改善脂肪变性。基因沉默策略在急性髓系白血病中成功阻断白血病干细胞自我更新，展现良好转化前景。

未来研究需解决三个关键挑战：开发高选择性抑制剂以避免干扰核糖体正常功能、建立标准化ac⁴C检测方法指导精准医疗、优化递送系统提高靶向性。随着对NAT10在RNA修饰与蛋白乙酰化交叉调控网络认识的深入，这个表观转录组枢纽有望成为跨疾病治疗的突破点。