胆囊收缩素受体拮抗剂通过CCK-1R调控骨髓粒细胞-巨噬祖细胞对卡铂敏感性的机制研究

本研究针对肥胖相关恶性肿瘤治疗中CCK受体拮抗剂的潜在骨髓毒性问题，揭示了非选择性拮抗剂proglumide和CCK-1R选择性拮抗剂lorglumide通过抑制CCK-1R信号通路，显著增强卡铂对骨髓CFU-GM（粒细胞-巨噬祖细胞）的毒性作用。团队采用OLETF（CCK-1R缺陷）与LETO大鼠模型，结合qPCR和体外克隆形成实验，首次证实CCK-1R在正常造血过程中的保护作用，为肿瘤联合治疗中的骨髓毒性管理提供了新靶点。

　　

论文解读
在肿瘤治疗领域，肥胖患者的化疗耐受性差、预后不佳已成为临床难题。胆囊收缩素（CCK）作为多功能激素，其受体CCK-1R和CCK-2R不仅参与代谢调控，更在多种恶性肿瘤中驱动癌变。然而，当CCK受体拮抗剂被探索用于胰腺癌和肝癌治疗时，其对造血系统的影响却是一片空白。尤其令人担忧的是，肥胖患者本身骨髓功能脆弱，若CCK拮抗剂加剧化疗药物毒性，将严重限制其临床应用。

匈牙利德布勒森大学的研究团队在《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》发表的研究，首次揭开了CCK在造血系统中的神秘面纱。研究人员采用CCK-1R先天缺陷的OLETF肥胖大鼠与野生型LETO大鼠模型，通过5天静脉注射proglumide（非选择性拮抗剂）和lorglumide（CCK-1R选择性拮抗剂），结合体外CFU-GM克隆形成实验、qPCR受体检测及卡铂毒性分析，系统评估了CCK信号对骨髓造血的影响。

关键技术方法
研究采用OLETF（CCK-1R缺陷）与LETO大鼠骨髓样本，通过Ficoll-Iodamide梯度离心分离单核细胞，进行14天CFU-GM软琼脂克隆培养。利用qPCR定量CCK-1R/CCK-2R mRNA表达，并通过卡铂剂量梯度实验比较不同预处理组别的IC₅₀差异。

研究结果

CCK-1R缺陷加剧卡铂敏感性
OLETF大鼠的CFU-GM对卡铂的IC₅₀（0.62 mg/L）显著低于LETO大鼠（1.16 mg/L），提示CCK-1R缺失导致骨髓祖细胞防御机制受损。

CCK拮抗剂的剂量依赖性骨髓抑制
Lorglumide（13 mg/kg）使CFU-GM数量降低至对照组的11%，显著强于等效剂量proglumide（28%）。基因分析显示proglumide可同时下调CCK-1R/CCK-2R表达，而lorglumide特异性阻断CCK-1R通路。

受体介导的化疗增敏效应
卡铂（2 mg/L）对lorglumide预处理组的CFU-GM完全抑制，而proglumide组残留13%活性。qPCR证实骨髓CFU-GM同时表达CCK-1R/CCK-2R，且proglumide治疗4周可显著下调两者表达。

结论与意义
该研究首次证实：1）CCK-1R是维持粒细胞-巨噬系造血的关键保护因子，其缺失或阻断会显著增强卡铂毒性；2）CCK拮抗剂的骨髓毒性呈CCK-1R选择性（lorglumide > proglumide）；3）肥胖相关的CCK信号紊乱可能是化疗耐受性差的潜在机制。这些发现为优化CCK靶向治疗的骨髓保护策略提供了理论依据，提示临床需监测CCK拮抗剂联合化疗时的血象变化，并为开发新型骨髓保护剂指明方向。