马兜铃酸毒性新靶点：JAK3在肾透明细胞癌(ccRCC)中的致癌机制与结构扰动研究

马兜铃酸(AA)的致癌机制一直是毒理学难题。研究人员通过整合毒理基因组学与多组学数据，锁定62个AA与肾透明细胞癌(ccRCC)交叉基因，最终发现JAK3通过激酶域构象失稳、免疫微环境重塑等机制驱动AA毒性，为环境相关癌症的靶向干预提供新思路。

　　

马兜铃酸(AA)这种潜藏在传统草药中的天然毒素，早已因肾毒性和致癌性臭名昭著。当它与肾透明细胞癌(ccRCC)的关联性逐渐浮出水面时，科学家们却对其致癌的分子靶点束手无策。

最新研究像侦探般抽丝剥茧：首先通过毒理基因组数据库与ccRCC基因谱的交叉比对，揪出62个"嫌疑基因"。转录组分析和加权基因共表达网络(WGCNA)像精准的筛子，将范围缩小到6个关键候选者。13种机器学习算法构建的诊断模型，在多个数据集中展现出令人信服的稳定性。

免疫浸润分析揭露了这些基因的"帮凶"行为——它们可能通过免疫微环境重塑和代谢紊乱助推癌症。其中JAK3的表现尤为抢眼：表达量异常飙升、与免疫抑制细胞亚群呈负相关，还和患者不良预后紧密挂钩。

分子对接显示AA与JAK3"亲密无间"，但分子动力学模拟却捕捉到惊人细节：AA结合导致JAK3激酶域像醉汉般摇摇晃晃——构象稳定性下降、灵活性增加，这种结构扰动可能破坏其正常功能。

这项研究不仅为AA致癌机制拼上关键拼图(JAK3靶点)，更展示了多组学整合在环境致癌物研究中的强大威力。未来或可针对JAK3设计干预策略，为接触AA的高危人群筑起防护墙。