综述：尿素循环失调：癌症代谢与免疫逃逸的新前沿

这篇综述深入探讨了尿素循环（UC）失调在癌症代谢重编程和免疫逃逸中的关键作用。文章系统分析了UC酶（如CPS1、ASS1、ARG1）在肿瘤中的异常表达如何促进氮代谢重编程，并通过代谢中间产物（如精氨酸、鸟氨酸）调控肿瘤微环境（TME）的免疫抑制性。作者提出靶向UC（如ADI-PEG20、DFMO）联合免疫检查点抑制剂（ICIs）的治疗策略，为癌症治疗提供了新思路。

　　

尿素循环失调与癌症代谢

尿素循环（UC）作为氮代谢的核心通路，其失调（UCD）在癌症中表现为酶表达异常和代谢流重塑。近端酶如CPS1和OTC的过表达促进嘧啶合成，支持肿瘤增殖；而远端酶ASS1的缺失则导致精氨酸依赖，成为治疗靶点。

代谢中间产物的双刃剑作用

精氨酸（Arg）的耗竭抑制T细胞功能，而鸟氨酸衍生的多胺（如腐胺、亚精胺）通过调节eIF5A¹ hypusination促进免疫抑制性细胞（如Tregs、MDSCs）的活化。尿素循环与TCA循环的交叉（如延胡索酸积累）进一步稳定HIF-1α，增强肿瘤适应性。

免疫微环境的代谢调控

UCD通过以下机制驱动免疫逃逸：

1. 精氨酸匮乏：ASS1低表达肿瘤通过消耗微环境Arg，抑制TCR信号和细胞周期（G0/G1期阻滞）。
2. 巨噬细胞极化：氨积累促进M2型巨噬细胞极化，分泌TGF-β等促瘤因子。
3. 检查点分子上调：PD-L1表达受UC代谢物（如氨）激活，削弱T细胞杀伤。

靶向治疗的机遇与挑战

精氨酸剥夺疗法：ADI-PEG20在ASS1阴性肿瘤中显示疗效，但耐药性（如ASS1再表达）限制其应用。
联合策略：

• ODC抑制剂DFMO降低多胺，增强放疗敏感性。
• CPS1抑制剂干扰嘧啶合成，与ICIs协同增效。

未来方向

需解决代谢可塑性（如代偿性通路激活）和肿瘤异质性，开发基于UC酶表达的精准分型策略。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献结论）