TIMM8A基因新突变导致的Mohr-Tranebjaerg综合征：无听力障碍但伴基底节铁沉积的临床异质性研究

本研究报道了一例携带TIMM8A基因新突变（c.98_101dupAGCA）的Mohr-Tranebjaerg综合征（MTS）患者，其临床表现为进行性肌张力障碍和基底节铁沉积，但缺乏典型听力损失。通过全外显子测序（WES）和神经影像学分析，揭示了线粒体蛋白导入机制缺陷与铁代谢紊乱的关联，为MTS的基因型-表型相关性提供了新见解。

　　

Mohr-Tranebjaerg综合征（MTS）是一种罕见的X连锁隐性神经退行性疾病，由TIMM8A基因突变导致线粒体膜间隙蛋白功能缺陷引发。典型症状包括早发性听力丧失、肌张力障碍和认知衰退，但临床异质性显著。近期，一例16岁男性患者因进行性肌张力障碍就诊，其特殊之处在于MRI显示基底节铁沉积却无听力障碍，这挑战了传统MTS诊断标准。

为解析这一特殊表型，研究人员通过全外显子测序（WES）在三代家系中鉴定出TIMM8A基因c.98_101dupAGCA新突变，该突变导致蛋白质截短（p.Leu35fs）。结合AlphaFold Multimer预测，发现突变体无法形成正常的TIMM8A-TIMM13异源六聚体，破坏线粒体蛋白导入功能。值得注意的是，患者脑部MRI显示基底节铁沉积，但血液铁代谢指标正常，提示局部铁稳态失调可能与线粒体功能障碍直接相关。

主要技术方法
研究采用家系WES（患者及父母）结合Sanger测序验证突变；通过1.5T MRI的T2加权和磁敏感加权成像（SWI）评估基底节铁沉积；利用AlphaFold Multimer预测突变对蛋白质复合体结构的影响；并采用生物信息学工具（SIFT/PolyPhen）进行致病性预测。

研究结果

1. 临床特征：患者表现为进行性肌张力障碍和吞咽困难，但听力正常，突破MTS经典表型框架。
2. 影像学发现：SWI明确显示双侧苍白球铁沉积（图5），为MTS首次报道的神经病理特征。
3. 遗传分析：c.98_101dupAGCA突变经ACMG标准判定为"可能致病"，母系遗传模式符合X连锁隐性遗传（图1）。
4. 分子机制：突变导致TIMM8A蛋白第35位亮氨酸后移码（图3），破坏与TIMM13的相互作用界面（图4），影响线粒体Tim23复合体组装。

结论与意义
该研究首次将TIMM8A突变与基底节铁沉积联系起来，提出线粒体-铁代谢轴紊乱可能是MTS神经退行性变的新机制。临床层面，建议对不明原因肌张力障碍患者增加SWI检测和TIMM8A基因筛查。治疗上，铁螯合剂（如去铁胺）或靶向线粒体的抗氧化剂可能成为潜在干预策略。发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》的这项成果，为理解神经退行性疾病中基因突变-铁沉积-表型异质性的复杂关系提供了重要范式。