Carboxypeptidase Q(CPQ)通过诱导M2型巨噬细胞极化促进胶质瘤免疫抑制微环境形成及其临床意义

本研究针对胶质瘤免疫抑制微环境中肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的调控机制展开，发现Carboxypeptidase Q(CPQ)通过驱动M2型巨噬细胞极化与募集，显著增强PD-1/TIM-3/CTLA-4等免疫检查点表达，导致放疗抵抗并成为独立不良预后标志物。该成果为胶质瘤免疫治疗联合放疗提供了新靶点，发表于《Discover Oncology》。

　　

胶质瘤作为成人最常见的高致死性颅内肿瘤，尽管采用手术切除、放化疗等综合治疗手段，患者5年生存率仍不足10%。这种治疗困境与肿瘤独特的免疫抑制微环境(TME)密切相关，其中M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)通过分泌免疫抑制因子、促进血管生成等机制加速肿瘤进展。然而，驱动M2极化的关键分子机制尚未明确，导致靶向TAMs的免疫治疗策略进展缓慢。温州医科大学附属淮安医院神经外科团队在《Discover Oncology》发表的研究，首次揭示金属依赖性羧肽酶家族成员Carboxypeptidase Q(CPQ)通过调控巨噬细胞表型转化，成为胶质瘤免疫逃逸的新枢纽。

研究采用TCGA、CGGA数据库的702例胶质瘤样本进行多组学分析，结合30例临床标本的单细胞测序和免疫荧光验证。关键技术包括：1)基于CIBERSORT算法的免疫浸润分析；2)GSVA/GSEA通路富集；3)SCTransform单细胞聚类；4)放疗敏感性预测模型。

3.1 CPQ表达特征与临床意义
通过GEPIA数据库分析发现，CPQ在胶质母细胞瘤(GBM)中的表达量显著高于低级别胶质瘤(LGG)和正常脑组织（P<0.001）。免疫荧光显示CPQ蛋白在GBM组织的荧光强度是正常组织的3.2倍（P=0.002）。生存分析证实，CPQ高表达组患者中位生存期缩短42%（HR=1.83, P<0.001）。

3.2 分子亚型特异性
CPQ在间充质亚型中表达量最高（TCGA队列AUC=91.5%），且与IDH野生型（P=0.003）、MGMT非甲基化（P=0.012）、1p/19q共缺失阴性（P<0.001）等不良分子特征显著相关。

3.4 免疫调控网络
GO分析显示CPQ共表达基因富集于"免疫系统负调控"（FDR=1.2×10^-8）和"T细胞活化抑制"（FDR=3.5×10^-6）。ssGSEA证实CPQ与PD-1(r=0.71)、TIM-3(r=0.68)等免疫检查点呈正相关。

3.6 巨噬细胞极化机制
单细胞测序揭示CPQ在CD68⁺巨噬细胞亚群特异性高表达。CIBERSORT分析显示CPQ高表达组M2型TAMs浸润增加2.3倍（P=0.004），且与CD163(r=0.82)、S100A9(r=0.79)等M2标志物显著相关。

3.8 治疗抵抗作用
CPQ高表达组对X射线辐射的敏感性降低37%（P=0.008），对替莫唑胺的IC₅₀值升高2.1倍（P=0.015）。

研究结论指出，CPQ通过三重机制促进胶质瘤恶性进展：1)诱导M2-TAMs极化；2)激活HCK/STAT1信号通路；3)增强DNA损伤修复能力。构建的列线图模型整合CPQ表达、年龄和WHO分级，预测1/3/5年生存率的C-index达0.81。该发现不仅为胶质瘤免疫分型提供新标志物，更提示靶向CPQ可能逆转放疗抵抗，为联合治疗策略开辟新途径。