凝血因子与肺癌风险的因果关联：一项基于孟德尔随机化的多亚型分析

本研究通过孟德尔随机化（MR）方法，系统探究了14种凝血因子与三种肺癌（LC）亚型（鳞癌、腺癌、小细胞癌）的因果关联。研究人员利用欧洲人群GWAS数据，发现凝血因子X（FX）和VIII（FVIII）分别显著增加鳞癌和腺癌风险，而ADAMTS13对腺癌具有保护作用。该研究首次从遗传学角度揭示了凝血通路在肺癌发生中的亚型特异性机制，为靶向抗凝治疗提供了新依据。

　　

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，每年导致约180万患者死亡。其异质性表现为鳞状细胞癌、腺癌和小细胞癌三种主要亚型，各具独特的分子特征和临床行为。尽管吸烟和遗传易感性是明确的危险因素，但越来越多的证据表明，系统性凝血功能紊乱在癌症进展和转移中扮演重要角色。凝血因子不仅参与止血，还通过血管生成、免疫逃逸和细胞外基质重塑等过程影响肿瘤发生。然而，凝血因子与肺癌亚型间的因果关系仍不明确，传统观察性研究难以克服混杂偏倚和反向因果问题。

为回答这一科学问题，浙江中医药大学附属杭州中医院肿瘤科的研究团队开展了孟德尔随机化研究，相关成果发表于《Discover Oncology》。该研究利用大规模GWAS汇总数据，首次证实FX和FVIII分别是鳞癌和腺癌的遗传风险因子，而ADAMTS13对腺癌具有保护效应，这些发现为肺癌的亚型精准防治提供了新思路。

研究采用双向两样本MR设计，关键技术包括：1）从IEU Open GWAS平台获取欧洲人群的肺癌亚型GWAS数据（鳞癌7,704例/对照54,736例；腺癌3,442例/14,894例；小细胞癌2,791例/20,580例）；2）筛选14种凝血因子的遗传工具变量（P<5×10^-6）；3）应用IVW（逆方差加权）、MR-Egger等五种方法进行因果推断；4）通过Cochran's Q检验和MR-PRESSO评估异质性与多效性。

3.1 凝血因子对三种肺癌亚型的因果效应

IVW分析显示：FX水平每升高一个单位使鳞癌风险增加14.3%（OR=1.143，P=0.006），这与鳞癌中蛋白酶激活受体1（PAR-1）介导的上皮-间质转化机制一致；FVIII浓度升高与腺癌风险正相关（OR=1.161，P=0.049），可能通过VEGFR2协同促进血管生成；而ADAMTS13活性增高可降低腺癌风险21.9%（OR=0.781，P=0.029），其机制涉及清除vWF多聚体以改善免疫监视。小细胞癌未发现显著关联。

3.2 肺癌亚型对凝血因子的反向因果

反向MR分析排除了肺癌驱动凝血改变的可能性（所有P>0.05），证实了研究结论的单向因果性。

讨论部分指出，FX通过激活PAR-1增强鳞癌侵袭性，这与该亚型高表达PAR-1的特征相符；FVIII-VEGFR2轴则解释了腺癌特有的外周血管依赖性生长模式；而ADAMTS13的保护作用可能通过调控vWF-NK细胞相互作用实现。这些发现不仅深化了对"凝血-肿瘤循环"机制的理解，更提示针对不同亚型需采取差异化抗凝策略——如FX抑制剂可能对鳞癌有效，而调节ADAMTS13-vWF平衡或成为腺癌治疗新靶点。

研究局限性包括仅基于欧洲人群数据，以及未阐明具体分子通路。未来需通过多中心临床验证和实验研究，进一步明确凝血因子调控肿瘤微环境的精确机制。该成果为肺癌的分子分型和精准治疗开辟了新视角，尤其为抗凝药物在肿瘤领域的拓展应用提供了遗传学依据。