Venetoclax联合CHG方案治疗难治/复发T淋巴母细胞淋巴瘤/急性淋巴细胞白血病的疗效与安全性：病例系列研究及文献综述

本研究针对难治/复发T淋巴母细胞淋巴瘤/急性淋巴细胞白血病（R/R T-LBL/ALL）临床治疗困境，创新性探索Venetoclax（VEN）联合CHG方案（阿糖胞苷、高三尖杉酯碱、G-CSF）的疗效。通过3例R/R T-LBL/ALL患者的治疗实践，证实该方案可诱导形态学完全缓解（CR）及微小残留病（MRD）阴性，且耐受性良好，为这一高危人群提供了新的治疗选择。

　　

T淋巴母细胞淋巴瘤/急性淋巴细胞白血病（T-LBL/ALL）是一种起源于未成熟前体T细胞的高度侵袭性血液肿瘤。尽管近年来靶向药物、CAR-T细胞疗法等新技术的应用使治疗效果有所提升，但难治/复发（R/R）患者的预后仍极差，5-10%患者原发耐药，30-60%遭遇复发，成为临床治疗的重大挑战。面对这一困境，清华大学第一附属医院血液肿瘤科的研究团队独辟蹊径，探索了BCL-2抑制剂Venetoclax（VEN）与传统化疗药物高三尖杉酯碱（HHT）的创新组合方案。

研究团队设计了一项回顾性病例系列研究，纳入3例成人R/R T-LBL/ALL患者。治疗方案采用VEN联合CHG（阿糖胞苷、HHT、G-CSF）方案，其中VEN剂量根据年龄调整（100-400 mg/d），HHT采用持续输注（1-2 mg/m²/d），阿糖胞苷皮下注射（10-20 mg/m² q12h）。研究主要观察指标包括形态学CR率、MRD转阴率及安全性。

关键技术方法
研究采用多学科联合评估：通过流式细胞术（FCM）检测免疫表型（如cCD3⁺/CD7^Bright+），细胞遗传学分析核型异常（如46,XX,add(2)(q27)），二代测序检测基因突变（如NOTCH1/JAK3）。治疗方案实施中，G-CSF从第0天开始使用直至白细胞>20×10⁹/L，MRD检测灵敏度达10^-6。

研究结果

病例1
69岁女性T-ALL患者经历两次复发，VDCP再诱导失败后接受V-CHG（VEN 100 mg/d）治疗。单周期即达形态学CR，停药1月后复发再次使用仍获1月CR，最终桥接CD7 CAR-T治疗。

病例2
65岁T-LBL进展为T-ALL患者，前期CMML共病状态。经VDCP、ID-AraC挽救失败后，采用V-CHG联合硼替佐米（1.5 mg×2次）方案，实现MRD阴性CR（<1×10^-4），持续缓解4个月。

病例3
26岁男性T-ALL患者对VDCP原发耐药（第14天原始细胞81.5%），合并肺栓塞紧急换用V-CHG（VEN 400 mg/d）。治疗第8天原始细胞降至1%，两周期后达MRD<1×10^-6，持续CR达11个月。

讨论与意义
该研究首次证实VEN-HHT协同机制在非ETP-ALL亚型的临床价值：①HHT通过抑制NOTCH/MYC通路下调MCL1，与VEN的BCL-2抑制形成双重凋亡激活；②低剂量阿糖胞苷（10-20 mg/m²）的"温和化疗"策略显著降低骨髓抑制风险；③老年患者（≥60岁）采用HHT 1 mg/d减量方案仍保持疗效。

相比既往研究，该方案具有三大突破：1）克服了Navitoclax联用方案（ORR 46-55%）的肝毒性问题；2）治疗反应速度惊人（最快8天即达CR）；3）在TP53野生型及突变型患者中均显示活性。研究局限性在于样本量小且含方案变异（如病例2加用硼替佐米），未来需扩大队列验证。这些发现为开发新型表观遗传-凋亡联合靶向策略提供了重要临床依据。