系统性红斑狼疮与前列腺癌风险关联的介导机制及TOR1B靶点发现：孟德尔随机化与转录组整合分析

本研究通过两样本孟德尔随机化(MR)和转录组分析，揭示了系统性红斑狼疮(SLE)通过性激素(总睾酮TT、生物可利用睾酮BT)和免疫细胞特征(如CD4+调节性T细胞)介导对前列腺癌(PCa)的保护作用，并鉴定出内质网应激相关基因TOR1B作为潜在治疗靶点。该研究为理解自身免疫疾病与癌症的复杂关联提供了新机制，发表于《Discover Oncology》。

　　

研究背景
前列腺癌(PCa)作为男性第二大高发恶性肿瘤，其发病机制中仍存在诸多未解之谜。有趣的是，流行病学观察发现自身免疫性疾病系统性红斑狼疮(SLE)患者似乎具有更低的PCa风险，这种"免疫系统亢进反而抗癌"的悖论现象引发了学界广泛关注。既往研究虽提示性激素水平改变和免疫激活可能是潜在机制，但缺乏因果证据和分子层面的解释。更关键的是，这种关联背后是否隐藏着可转化的治疗靶点？这些问题成为破解PCa防治新策略的重要突破口。

为解决这一科学难题，贵州医科大学附属医院泌尿外科团队联合第三军医大学研究人员，创新性地整合遗传学与转录组学方法，通过两阶段孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)锁定关键介导因素，并结合多组学分析挖掘潜在治疗靶点。研究成果发表于《Discover Oncology》，不仅证实SLE对PCa的保护效应，更首次揭示TOR1B基因作为干预PCa的新候选靶点。

关键技术方法
研究采用两样本MR分析SLE与PCa的因果关系，使用IEU Open GWAS和FinnGen数据库（样本量达482,911-146,465）。通过两阶段MR评估性激素(TT/BT)和731种免疫细胞特征的介导作用，采用逆方差加权(IVW)为主分析方法。转录组层面整合GSE72326(SLE)和TCGA(PCa)数据，通过加权基因共表达网络分析(WGCNA)鉴定共享驱动基因，并运用基于摘要数据的MR(SMR)和共定位分析验证靶点。

研究结果

3.1 SLE与PCa的因果关系
MR分析显示遗传预测的SLE与PCa风险降低显著相关（OR=0.94，P=4.4×10^-3），在去除异常SNP后效应增强（OR=0.93，P=2.6×10^-5）。芬兰队列验证结果一致（OR=0.96，P=9.0×10^-3），且MR-Egger检测未发现水平多效性（P>0.05）。

3.2 性激素的介导效应
两阶段MR揭示TT（介导效应β=-0.001）和BT（β=-0.002）分别解释1.3%和2.7%的保护效应，符合"SLE→低雄激素→PCa风险降低"的生物学路径。

3.3 免疫细胞的介导作用
四种免疫表型呈现显著介导效应：IgD⁺CD24⁺ B细胞（介导比-7.2%）、活化/静息CD4⁺调节性T细胞（4.1%）、终末分化CD8⁺T细胞CD3表达（4.1%）及髓样树突细胞HLA DR（8.1%），提示B细胞和T细胞亚群重编程是关键免疫介导途径。

3.4 共享驱动基因发现
WGCNA鉴定出48个SLE-PCa共有的驱动基因，富集分析显示其参与蛋白ADP-核糖基化、NF-κB信号等免疫调控过程。

3.5 TOR1B的靶点验证
SMR分析显示TOR1B表达与PCa风险负相关（OR=0.91，P=1.32×10^-6），共定位分析支持共享因果变异（PPH4>0.80）。该基因编码的内质网ATP酶可能通过调节应激反应抑制肿瘤。

结论与意义
该研究通过多组学整合策略，首次系统阐释了SLE保护PCa的双重机制：既通过降低循环雄激素水平，又依赖特定免疫细胞亚群（如调节性T细胞和活化B细胞）的重分布。更突破性的是发现内质网应激调控因子TOR1B作为潜在治疗靶点，为PCa的免疫代谢干预提供了新方向。研究局限性包括欧洲人群为主的遗传数据可能限制结论外推，以及需要后续实验验证TOR1B的具体抗癌机制。这些发现不仅深化了对自身免疫-癌症关联的理解，也为开发基于"内质网应激调控"的PCa精准治疗策略奠定了理论基础。