综述：肌层浸润性膀胱癌的新辅助治疗模式与生物标志物选择

这篇综述系统梳理了肌层浸润性膀胱癌（MIBC）新辅助治疗的演变与前沿进展，强调铂类化疗（如ddMVAC）仍是标准方案，但免疫检查点抑制剂（ICIs）、FGFR抑制剂和抗体药物偶联物（ADCs）为不耐受患者提供了新选择。文章通过高质量循证医学证据，探讨了基于组织学特征、DDR基因、分子分型和液体活检的精准治疗策略，并指出未来需加速生物标志物临床转化。

　　

引言

膀胱癌（BCa）是全球第九大常见恶性肿瘤，其中肌层浸润性膀胱癌（MIBC）易转移且预后差。新辅助治疗始于1980年代MVAC方案，现已成为T₂-T_4a期患者的标准疗法。随着精准医学发展，治疗模式正从“一刀切”转向个体化分层。

传统一线新辅助治疗

铂类化疗基石地位

• ddMVAC与GC之争：VESPER试验显示ddMVAC组5年总生存（OS）显著优于GC组（HR 0.79），但毒性更高。SWOG S1314则提示两者病理完全缓解（pCR）率无差异（28% vs 30%）。
• 治疗周期争议：3-4周期NAC的病理缓解与生存获益相似，但成本效益分析支持GC更优。
• 非铂类替代方案：卡铂联合吉西他滨（GCa）用于肾功能不全患者，但指南尚未推荐。

新兴治疗选择

免疫治疗突破

• ICI单药：PURE-01试验中帕博利珠单抗（pembrolizumab）新辅助治疗的pCR率达42%，PD-L1高表达（CPS≥10）患者提升至54.3%。
• 联合策略：BLASST-1试验显示纳武利尤单抗（nivolumab）+GC的pCR率49%，但≥3级不良事件（TRAEs）发生率20%。

靶向药物与ADC崛起

• FGFR抑制剂：厄达替尼（erdafitinib）针对FGFR突变患者，II期NERA试验探索其新辅助潜力。
• ADC药物：Enfortumab vedotin（靶向Nectin-4）联合帕博利珠单抗在EV-304试验中展现生存优势（中位OS 31.5个月）。

生物标志物与精准治疗

预测模型进展

• DDR基因：ATM/RB1/FANCC突变可预测ddMVAC敏感性（敏感性87%），但对GC无效。
• 液体活检：SWOG S1314中cfDNA甲基化预测病理反应的准确率达79%。
• 分子分型：基底/鳞状（Ba/Sq）亚型对化疗反应差，而神经内分泌型获益显著。

类器官技术
患者来源类器官（PDO）能模拟肿瘤异质性，结合微流控芯片可高通量预测药物敏感性，但培养成功率仍是瓶颈。

未解之谜与未来方向

NIAGARA试验提示度伐利尤单抗（durvalumab）+GC可延长无事件生存（EFS），但pCR未改善。关键问题包括：

1. 最佳联合方案（如ICI+ADC）的生存获益验证
2. 组织学变异型（如鳞癌）的个体化策略
3. 生物标志物临床转化加速

结语

MIBC新辅助治疗已进入“精准时代”，但需更多III期试验验证新型组合疗效。随着多组学技术和动态监测手段的成熟，风险自适应治疗将优化膀胱保留策略，最终改善患者生存与生活质量。