NEIL2作为宫颈癌新型预后标志物及潜在治疗靶点的鉴定与验证

本研究针对宫颈癌(CC)预后标志物缺乏的临床难题，通过多组学分析揭示了NEIL2（Nei Like DNA Glycosylase 2）在宫颈癌中的关键作用。研究人员整合TCGA-CESC、GSE7410和GSE63514数据集，结合WGCNA网络分析和qRT-PCR验证，发现NEIL2低表达与患者不良预后显著相关（OS/PFI/DSS的P<0.05），其与ENTPD2、PLA2G6等基因的共表达网络参与ECM受体互作等通路。该研究为宫颈癌诊断提供了新型分子标志物，并为靶向DNA修复通路的治疗策略奠定基础。

　　

宫颈癌作为全球女性第二大恶性肿瘤，每年导致超过27万例死亡，其中发展中国家占比高达85%。尽管HPV疫苗的普及改善了预防效果，但晚期患者5年生存率仍不足25%，亟需寻找可靠的预后标志物。在这一背景下，广西医科大学附属肿瘤医院的研究团队将目光投向DNA修复通路——基因组稳定的"守护者"。NEIL2作为碱基切除修复(BER)途径的关键糖苷酶，其基因多态性已被报道与宫颈癌风险相关，但具体机制仍是未解之谜。

研究团队通过整合TCGA-CESC、GSE7410和GSE63514三大数据库的402例宫颈癌样本和30例正常组织数据，采用生物信息学与实验验证相结合的策略。关键技术包括：1）基于survminer包确定NEIL2表达最佳截断值（9.721893）；2）WGCNA构建基因共表达网络筛选关键模块；3）Metascape进行KEGG/Reactome通路富集；4）qRT-PCR验证10对临床样本的NEIL2表达差异。

表达与诊断分析
通过三组独立数据集验证，NEIL2在宫颈癌组织中表达显著低于正常组织（P<0.05），ROC曲线下面积（AUC）达0.70-0.96（图1）。值得注意的是，>50岁患者和腺癌亚型中NEIL2高表达更常见（P=0.002），提示其表达具有年龄和病理类型特异性。

预后价值验证
生存分析显示，NEIL2高表达组患者的中位总生存期（OS）、无进展间隔（PFI）和疾病特异性生存（DSS）均显著优于低表达组（HR=0.58，P<0.05）。多因素Cox回归证实NEIL2是独立于T/N分期的预后因素（P=0.042），据此构建的列线图模型在5年生存预测中C-index达0.863（图4）。

机制探索
WGCNA分析鉴定出与NEIL2最相关的红色模块（TCGA）和墨绿色模块（GSE7410），交集获得8个核心基因包括ENTPD2和PLA2G6（图8）。通路分析显示这些基因富集于ECM-受体相互作用（P<0.01）和MET激活的PTK2信号等通路（图7），暗示NEIL2可能通过调控细胞外基质重塑影响肿瘤微环境。

跨癌种意义
GEPIA2数据库分析揭示NEIL2在子宫内膜癌等多种妇科肿瘤中同样具有预后预测价值（OS的P=0.0333）。实验验证证实宫颈癌组织中NEIL2 mRNA水平较癌旁组织降低4.7倍（P=0.0481），与生物信息学结果高度一致（图10）。

该研究首次系统阐明NEIL2通过维持基因组稳定性影响宫颈癌进展的分子机制。其构建的NEIL2-ENTPD2-PLA2G6调控网络为理解DNA修复酶在肿瘤微环境中的作用提供了新视角。特别值得注意的是，NEIL2表达水平对放疗/化疗敏感性的潜在预测价值值得后续研究，这可能为个体化治疗策略的制定提供重要依据。鉴于DNA修复通路在肿瘤治疗中的核心地位，针对NEIL2及其下游分子的靶向干预有望成为克服宫颈癌治疗抵抗的新突破口。