综述：靶向谷氨酰胺代谢作为癌症治疗的潜在靶点

这篇综述系统阐述了谷氨酰胺代谢（Glutamine metabolism）在肿瘤恶性进展中的核心作用，揭示了其通过调控Hippo/YAP、mTORC1等信号通路和ncRNAs网络影响癌细胞增殖、凋亡抑制及免疫逃逸的分子机制。重点探讨了ASCT2/GLS1等关键靶点的临床转化价值，并提出了基于代谢-免疫轴（metabolic-immune axis）的多靶点联合治疗策略，为克服耐药性提供了新视角。

　　

谷氨酰胺代谢与癌症

癌细胞通过代谢重编程（metabolic reprogramming）表现出"谷氨酰胺成瘾"特征。谷氨酰胺（Gln）作为血浆中最丰富的氨基酸，通过转运蛋白ASCT2进入细胞后，在谷氨酰胺酶（GLS1/2）催化下转化为谷氨酸（Glu），进而生成α-酮戊二酸（α-KG）进入三羧酸循环（TCA cycle），为癌细胞提供生物合成前体和能量。

调控癌细胞生物学行为

增殖驱动：Gln代谢通过多重机制促进癌细胞生长。Hippo/YAP通路中，Gln缺乏会抑制YAP1核转位，而YAP1又能正向调控ASCT2表达形成正反馈环。KRAS突变肿瘤中，YAP1-ASCT2-mTOR信号轴的激活显著增强氨基酸摄取。

凋亡抵抗：Gln衍生的谷胱甘肽（GSH）可中和活性氧（ROS）。当GLS抑制剂CB-839与铁死亡诱导剂PL联用时，通过耗竭GSH使脂质过氧化（LPO）水平升高3倍，协同诱导癌细胞死亡。

转移侵袭：c-MYC直接结合GLS1启动子形成调控环路，在头颈鳞癌（HNSCC）中促进Slug蛋白乙酰化。circRNA_0001093通过吸附miR-579-3p上调GLS1表达，加速食管鳞癌（ESCC）转移。

肿瘤微环境重塑

免疫调节：Gln代谢与T细胞功能呈现双刃剑效应。CD8⁺T细胞通过SLC38A2竞争摄取Gln，而肝癌细胞通过GLS2-内质网应激（ERS）途径诱导细胞毒性T淋巴细胞（CTL）功能障碍。临床前研究显示，JHU-083（DON前药）与PD-1阻断剂联用可使肿瘤浸润CD8⁺T细胞增加2倍。

基质改造：癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过外泌体LINC01614激活NF-κB信号，上调SLC38A2/SLC7A5表达。靶向CAFs的纳米颗粒V9302联合siGLUL可破坏肿瘤-基质代谢偶联。

治疗靶点与临床挑战

酶抑制剂开发：

• GLS抑制剂CB-839在骨髓增生异常综合征（MDS）临床试验中联合阿扎胞苷（AZA）的完全缓解率达53%
• 新型硒化合物CPD-3B@SOL胶束可同时抑制GLS1、GDH和硫氧还蛋白还原酶（TrxR）
• 靶向ASCT2的V-9302通过诱导细胞焦亡（pyroptosis）抑制胰腺癌生长

耐药机制：肿瘤细胞通过代偿途径逃逸治疗：

1. 天冬酰胺合成酶（ASNS）和GABA分流激活
2. 糖酵解增强伴随PD-L1上调
3. ATF4转录网络介导的一碳代谢（one-carbon metabolism）重编程

联合靶向Gln代谢与CPT1（脂肪酸氧化限速酶）可有效抑制耐药性三阴性乳腺癌（TNBC）进展。未来需结合多组学技术解析代谢异质性，开发针对代偿通路的"鸡尾酒疗法"。