综述：肾素-血管紧张素系统作为调节健康与疾病状态下成年神经发生的新兴靶点

这篇综述系统阐述了肾素-血管紧张素系统（RAS）在成年神经发生中的双重调控作用，重点分析了其经典通路（Ang II/AT1R）与代偿通路（ACE2/Ang(1-7)/MasR）在神经干细胞（NSCs）增殖、分化及认知功能中的机制，并探讨了RAS抑制剂（如ARBs、ACEIs）在神经退行性疾病（AD、PD）、高血压和脑损伤等病理条件下的治疗潜力。

　　

背景

成年神经发生是大脑中持续终生的复杂多阶段过程，主要发生在海马齿状回（DG）和脑室-脑室下区（V-SVZ）两个神经源性微环境。尽管其功能意义尚未完全阐明，但证据表明其对神经可塑性、学习和记忆等至关重要。神经发生异常与衰老、脑损伤及神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）密切相关。肾素-血管紧张素系统（RAS）作为经典的内分泌系统，除调控血压外，其脑内局部RAS通过Ang II/AT₁R（促炎）与ACE2/Ang(1-7)/MasR（抗炎）的双重通路参与神经发生调控。

成年脑中的神经源性微环境

海马DG区的神经干细胞（NSCs）表现为放射状胶质样细胞（Type 1），依次分化为中间祖细胞（Type 2）、神经母细胞（Type 3）并最终整合为成熟神经元。V-SVZ区的B1细胞同样通过C细胞、A细胞阶段生成嗅球中间神经元。这两个区域富含血管网络和胶质细胞支持，构成神经发生的“生态位”。

RAS调控成年神经发生的机制

RAS组分（AT₁R、AT₂R、MasR）在神经源性区域广泛表达。AT₂R激动剂C21可促进V-SVZ区神经母细胞增殖，而AT₁R拮抗剂坎地沙坦在啮齿类模型中显示物种特异性效应。实验表明，AT₂R通过ERK/MAPK通路促进神经突生长，而AT₁R过度激活会引发氧化应激和炎症，抑制神经发生。此外，运动锻炼通过下调ACE/Ang II轴并上调ACE2/Ang(1-7)轴，增强海马BDNF和VEGF表达，从而改善神经发生。

病理条件下的RAS与神经发生

高血压：Ang II通过破坏血脑屏障（BBB）诱发神经炎症，而ARBs（如氯沙坦）可独立于降压作用恢复海马神经发生，并抑制NOX4/ROS通路。
阿尔茨海默病（AD）：AT₁R拮抗剂通过减少β淀粉样蛋白相关氧化应激，部分挽救记忆缺陷，但AT₂R激动剂C21的疗效有限。
脑缺血与创伤性脑损伤（TBI）：AT₂R激活通过BDNF/ERK通路促进神经再生，而ACEIs可能因缓激肽积累加重损伤。
帕金森病（PD）：多巴胺与RAS受体互作调控V-SVZ区神经发生，临床数据显示ARBs可能降低PD风险。
脑放疗：AT₁R拮抗剂L-158809长期使用可减轻认知衰退，但对神经发生影响不显著。

局限与展望

当前研究存在物种差异、BBB穿透性不足及性别因素未充分考量等问题。未来需优化给药策略（如鼻内递送纳米颗粒），并开展以神经发生为终点的临床试验。RAS抑制剂（尤其是ARBs）的再定位为神经退行性疾病提供了潜在干预手段，但需精准筛选患者亚群和最佳治疗时间窗。

结论

RAS通过多通路动态调控成年神经发生，其抑制剂在病理条件下展现神经保护和神经再生潜力。深入解析AT₁R/AT₂R平衡机制及跨靶点效应，将为认知障碍和痴呆的防治开辟新途径。