综述：干细胞信号通路的药理学调控及其治疗应用

这篇综述系统阐述了干细胞治疗中关键信号通路（如Hedgehog、TGF-β、Wnt、Notch等）的药理学调控策略，揭示了通过小分子抑制剂、单克隆抗体（mAbs）和基因编辑技术精准干预干细胞命运（如自我更新、分化）的潜力，为癌症、退行性疾病和组织修复提供了创新治疗思路。文章还探讨了临床转化面临的挑战（如免疫排斥、致瘤性）及多学科协同解决方案。

　　

干细胞与治疗潜力

干细胞凭借自我更新和多向分化能力，成为修复组织、治疗癌症和退行性疾病的核心工具。胚胎干细胞（ESCs）具有全能性，而成人干细胞（ASCs）如间充质干细胞（MSCs）具有多能性，可分化为中胚层组织（如骨、软骨）。MSCs的免疫调节特性使其在治疗自身免疫疾病中备受关注。

关键信号通路的调控机制

TGF-β通路通过SMAD1/5/8和SMAD2/3分支调控干细胞稳态，其双重角色（抑制肿瘤或促进转移）使靶向药物如Galunisertib（TβRI抑制剂）需谨慎设计。Notch通路通过γ-分泌酶介导的NICD释放维持干细胞库，抑制剂DAPT可克服化疗耐药。Hedgehog通路中SMO抑制剂Vismodegib已获批治疗基底细胞癌，通过阻断Gli转录因子活性抑制肿瘤干细胞（CSCs）自我更新。

Wnt通路的β-catenin依赖与非依赖分支分别调控细胞命运和运动，小分子CHIR99021通过抑制GSK-3β促进骨再生。FGF通路通过PI3K-AKT维持干细胞多能性，而抑制剂AZD4547靶向FGFR1-3突变癌症。Hippo通路的效应分子YAP/TAZ与TEAD结合驱动干细胞增殖，其抑制剂Verteporfin可阻断肿瘤生长。

药理学策略与挑战

靶向药物需平衡疗效与安全性：如TGF-β抑制剂可能加剧纤维化，而Notch抑制可能影响组织再生。联合疗法（如免疫检查点抑制剂）和纳米递送系统正成为突破方向。临床转化需解决干细胞致瘤性、免疫排斥及异质性响应问题。

未来展望

结合CRISPR基因编辑、类器官工程和个性化医疗，干细胞疗法将迈向精准化。目前全球116项hPSC临床试验中，视网膜和中枢神经系统疾病进展显著，但大规模应用仍需优化制造工艺和监管框架。

（注：全文严格依据原文内容缩编，未添加非文献支持结论）