综述：乳酸和乳酸化：纤维化发病机制及治疗方向的新视角

这篇综述系统阐述了乳酸（lactate）及其新型翻译后修饰乳酸化（lactylation）在纤维化中的关键作用。文章揭示了乳酸不仅是糖酵解副产物，更是通过代谢重编程（metabolic reprogramming）和表观遗传调控（如H3K18la修饰）驱动肌成纤维细胞活化、免疫微环境重塑及ECM沉积的核心分子。靶向乳酸代谢（如MCT1/4、LDHA）和乳酸化修饰（如SOX9、TGF-β/Smad通路）或为抗纤维化治疗提供新策略。

　　

引言

纤维化是慢性疾病终末期的共同病理特征，以细胞外基质（ECM）过度沉积为核心。近年研究发现，乳酸这一曾被忽视的代谢产物，通过乳酸化修饰（lactylation）调控基因表达和蛋白功能，成为纤维化进程的“隐形推手”。

乳酸：从代谢废物到信号分子

乳酸主要通过糖酵解和谷氨酰胺分解产生，其动态平衡由单羧酸转运蛋白（MCT1/4）调控。在缺氧或Warburg效应下，乳酸积累可诱导微环境酸化，激活TGF-β信号通路，促进肌成纤维细胞分化。

乳酸化：表观遗传的新维度

2019年，组蛋白赖氨酸乳酸化（Kla）的发现颠覆了传统认知。乳酸化通过两种途径形成：

1. 酶依赖途径：乳酸经GTPSCS转化为乳酸-CoA，由P300/CBP等乙酰转移酶催化靶蛋白修饰；
2. 非酶途径：D-乳酸通过甲基乙二醛（MGO）生成乳酸-CoA。

乳酸化“读写擦”系统（如KAT8写入、HDAC1-3擦除）精确调控纤维化相关基因（如SOX9、TGF-β1）的转录。

乳酸驱动的纤维化机制

1. 细胞活化

• 肺纤维化：乳酸通过PDK1上调COL1A1和α-SMA，诱导肺泡上皮细胞EMT；
• 心脏纤维化：乳酸化Snail1通过核转位激活TGF-β/Smad2，促进EndoMT。

2. 免疫调控
M2型巨噬细胞在乳酸刺激下分泌ARG1和PDGFA，通过H3K18la修饰增强促纤维化活性。

器官特异性纤维化中的乳酸化

• 肝脏：H3K18la激活SOX9转录，驱动肝星状细胞（HSCs）活化；
• 肾脏：高血糖诱导H3K14la抑制cdh1表达，加速肾小管EMT；
• 肠道：GCGR/GLP1R下调导致H3K9la富集，触发克罗恩病纤维化。

治疗前景

靶向乳酸代谢（如LDHA抑制剂GNE-140）和乳酸化修饰（如HDAC3抑制剂）的药物在动物模型中展现潜力。例如，二甲双胍类似物可阻断H3K18la介导的TGF-β1表达，缓解肾纤维化。

挑战与展望

乳酸化与其他修饰（如乙酰化）的交互机制、组织特异性调控网络仍需探索。新型乳酸动态传感器技术或为精准干预提供工具。

全文通过整合多器官研究数据，揭示了乳酸-乳酸化轴在纤维化中的枢纽地位，为开发代谢-表观遗传联合疗法奠定理论基础。