225Ac/221Fr放射性核素发生器的成功开发及其在荷瘤SCID小鼠中游离221Fr和213Bi生物分布的研究

本研究针对225Ac靶向α治疗(TαT)中非靶向损伤的潜在机制，成功开发了一种基于LN2树脂的225Ac/221Fr放射性核素发生器，首次实现了生理pH条件下221Fr的高效分离。通过荷瘤SCID小鼠模型揭示了游离221Fr及其子体213Bi在肾脏、唾液腺等器官的特异性蓄积规律，为优化TαT治疗方案提供了关键数据。

　　

在靶向α治疗(TαT)领域，225Ac因其强大的α粒子杀伤效应成为明星核素，但其复杂的衰变链犹如一把双刃剑——每次α衰变产生的核反冲效应可能导致子体核素脱离靶向载体，像"逃兵"一样在体内乱窜。这种"逃亡现象"长期困扰着研究人员：这些游离的放射性子体究竟去向何方？会否加重正常组织的辐射损伤？特别是半衰期仅4.8分钟的221Fr，就像转瞬即逝的"幽灵"，传统技术难以捕捉其踪迹。

来自德国癌症研究中心等机构的研究团队在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》发表突破性成果。他们设计出革命性的225Ac/221Fr发生器系统，首次实现生理条件下221Fr的稳定获取，并绘制出221Fr及其子体213Bi在活体中的动态分布图谱。这项研究为理解TαT副作用机制提供了分子探针，对优化治疗策略具有里程碑意义。

关键技术包括：1)采用HEH[EHP]功能化LN2树脂构建225Ac/221Fr分离柱；2)0.1M NaOAc(pH6.5)缓冲体系实现生理相容性洗脱；3)荷LNCaP前列腺癌模型的SCID小鼠进行体内分布实验；4)HPGe(Li)和NaI(Tl)双探测器联用技术追踪短寿命核素。

Elution of ²²¹Fr from ²²⁵Ac/²²¹Fr radionuclide generator
研究团队筛选出LN2树脂在0.01M HNO₃条件下对225Ac的吸附效率达99.9%，创新性采用0.1M NaOAc洗脱获得pH6.5的生理相容性²²¹Fr溶液，单次洗脱效率>50%，225Ac泄漏率<0.1%。

Biodistribution of ²²¹Fr in vivo
注射5分钟后，²²¹Fr在肾脏蓄积达35.7%ID/g，唾液腺28.7%ID/g，小肠7.5%ID/g，呈现显著器官亲和性。15分钟后肾脏保留32.4%ID/g，同时小肠蓄积增至10.8%ID/g，提示可能存在肠肝循环。

Biodistribution of ²¹³Bi in vivo
直接注射的²¹³Bi主要富集于肾脏(24.8%ID/g)和肝脏(10.9%ID/g)，15分钟后肝脏蓄积增至16.0%ID/g，显示与²²¹Fr不同的代谢路径。

Ratio analysis
通过²²¹Fr/²¹³Bi活度比揭示：唾液腺(3.51倍)和小肠(2.55倍)对²²¹Fr具有特异性亲和，而肝脏更易滞留²¹³Bi。

这项研究首次证实：1)游离²²¹Fr会选择性蓄积在唾液腺等非靶器官，可能解释225Ac-PSMA治疗中常见的口干症；2)肾脏作为²²¹Fr和²¹³Bi的共同靶器官，是TαT剂量限制性毒性的关键因素；3)LN2树脂发生器为研究短寿命核素生物学行为建立了技术标准。这些发现为开发新型螯合剂、优化给药方案提供了分子基础，推动TαT向精准化迈进。