基于澳大利亚全国人群数据的帕博利珠单抗治疗晚期黑色素瘤真实世界疗效与安全性分析：年龄与性别差异研究

本研究针对澳大利亚高发黑色素瘤背景下帕博利珠单抗(PD-1抑制剂)真实世界证据不足的问题，通过分析全国药品福利计划(PBS)和死亡登记数据，评估了4,127例晚期黑色素瘤患者的治疗结局。结果显示中位总生存期(OS)达27.2个月，与临床试验数据相符，但老年患者(≥85岁)死亡风险显著增加(HR 1.93)，女性治疗中断率更高(HR 1.19)。研究为优化免疫检查点抑制剂(ICI)临床应用提供了重要人群证据。

　　

在阳光充沛的澳大利亚，黑色素瘤发病率高居全球之首，每10万人中就有35.8例患者。这种恶性皮肤肿瘤一旦进展到晚期，5年生存率会从早期接近100%骤降至35%。免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors, ICI)的出现改变了治疗格局，其中靶向程序性死亡受体-1(Programmed cell death-1, PD-1)的帕博利珠单抗(Pembrolizumab)成为标准一线治疗方案。然而关键临床试验KEYNOTE-006的结果可能无法完全反映真实世界情况——该研究排除了脑转移、自身免疫疾病等复杂病例，且中位年龄(62岁)显著低于临床实践中的患者群体。

悉尼大学等机构的研究团队利用澳大利亚全国药品福利计划(Pharmaceutical Benefits Scheme, PBS)和死亡登记数据，开展了一项覆盖4,127例晚期黑色素瘤患者的真实世界研究。这项发表在《Targeted Oncology》的研究揭示，在常规临床实践中接受帕博利珠单抗治疗的患者中位年龄达76岁，远高于临床试验人群，且近30%患者基线时使用过糖皮质激素。尽管如此，中位总生存期(Overall survival, OS)仍达到27.2个月(816天)，与临床试验32.7个月的结果具有可比性，证实了该药物在复杂人群中的疗效。

研究采用回顾性队列设计，通过澳大利亚统计局数据实验室获取2017-2022年全国PBS报销数据和死亡登记记录。主要分析技术包括：1)基于药品编码识别帕博利珠单抗新使用者；2)利用Kaplan-Meier法评估生存率和治疗持续时间；3)通过多变量Cox回归分析年龄/性别差异；4)以糖皮质激素和左甲状腺素处方作为免疫相关不良事件(Immune-related adverse events, irAEs)的替代指标。所有统计均使用R软件(4.4.1版)完成。

【研究结果】

1. 基线特征：研究纳入的4,127例患者中，67.3%为男性，中位年龄76岁，62.2%为65-84岁老年人。96%采用标准3周给药方案，12.4%曾接受BRAF/MEK抑制剂治疗。

2. 总体生存分析：全队列中位OS为816天(27.2个月)，1年和2年生存率分别为64.6%和52.0%。年龄分层显示显著差异：18-64岁患者中位OS达1,590天，而85岁以上组降至550天。多因素分析证实，65-84岁患者死亡风险增加39%(aHR 1.39)，≥85岁患者风险增加93%(aHR 1.93)。性别差异不显著(aHR 0.97)。

1. 治疗持续性：中位治疗持续时间(TTD)为377天，女性较男性更易中断治疗(336天 vs 391天)，调整后风险比达1.19。年龄对治疗持续性无显著影响。

1. 安全性特征：19.3%患者出现新的糖皮质激素处方，7.6%需要左甲状腺素替代治疗。女性甲状腺功能异常发生率显著高于男性(9.6% vs 6.7%)。

【结论与意义】
这项迄今最大规模的澳大利亚真实世界研究证实，帕博利珠单抗在常规临床实践中维持了与临床试验相当的生存获益，为高发地区的治疗决策提供了重要依据。研究发现三个关键临床启示：首先，老年患者(尤其≥85岁)的生存获益显著降低，提示需要优化该人群的治疗策略；其次，女性更易因毒性中断治疗，可能与更高的irAEs发生率有关；最后，通过药品索赔数据推断的irAEs发生率(19.3%)可能低估真实情况，因住院用药未被完全捕获。

研究创新性体现在三方面：1)首次利用澳大利亚全国医保数据评估ICI疗效；2)纳入代表性人群(含高龄和合并症患者)；3)开发了基于处方模式的irAEs识别方法。局限性在于缺乏肿瘤负荷、基因突变等临床细节。未来研究应结合电子病历数据，深入探索组合疗法(如nivolumab/ipilimumab)的性别差异，并开展经济性评估以指导资源分配。这些发现为优化免疫治疗在特殊人群中的应用提供了循证依据，对高发地区的临床实践具有重要指导价值。