跨癌种解析双硫死亡与肿瘤微环境互作机制：预后评估与治疗响应的新视角

本研究针对双硫死亡(disulfidptosis)这一新型细胞死亡形式在肿瘤中的调控机制展开多组学分析，通过整合TCGA等数据库构建了14基因双硫死亡相关特征(DFRS)，揭示了其与肿瘤微环境(TME)、免疫治疗响应及关键致癌通路(如IL6-JAK-STAT3)的关联，为精准肿瘤治疗提供新型生物标志物和联合治疗策略。

　　

癌症治疗领域近年来迎来革命性突破，一种名为"双硫死亡"(disulfidptosis)的新型细胞死亡机制逐渐浮出水面。与传统细胞凋亡不同，这种死亡方式源于细胞内异常二硫键堆积导致的细胞骨架崩溃，犹如一座因钢筋锈蚀而坍塌的大厦。然而，这种独特机制在各类癌症中如何影响肿瘤行为、能否成为治疗靶点，仍是悬而未决的科学难题。中山大学附属第七医院胸外科徐盛山团队联合多家医疗机构，通过大规模多组学分析，首次绘制了双硫死亡在33种癌症中的分子图谱，相关成果发表于《BMC Cancer》。

研究团队运用生物信息学与实验验证相结合的策略，主要技术包括：1)基于TCGA、ICGC等数据库的基因组/转录组/表观组多组学整合分析；2)LASSO回归与多变量Cox模型构建14基因双硫死亡特征(DFRS)；3)CIBERSORT算法评估免疫浸润；4)临床队列(GSE91061等)验证免疫治疗响应；5)A549细胞系基因沉默实验验证关键基因功能。

基因组变异特征揭示DRGs的广泛失调
分析显示双硫死亡相关基因(DRGs)在皮肤黑色素瘤(SKCM)突变率高达72.6%，FLNA(17%)、FLNB(15%)等细胞骨架基因突变显著。肾乳头状细胞癌(KIRP)等肿瘤呈现独特的拷贝数变异模式，SLC7A11基因启动子高甲基化与表达抑制相关(图1D-F)。这些发现首次系统揭示了DRGs在泛癌中的遗传变异全景。

14基因DFRS模型的预后预测价值
通过机器学习筛选的DFRS包含ACTB、SLC7A11等关键基因，在训练集(n=6484)中高风险组患者总生存期(OS)显著缩短(HR=1.71, p<0.001)。该特征在脑胶质瘤(LGG)和葡萄膜黑色素瘤(UVM)等5种癌症中预测效能最强(AUC=0.70)，且能区分HER2阳性乳腺癌亚型疗效(图3-4)。

DFRS评分揭示TME免疫特征
高DFRS评分肿瘤呈现"热肿瘤"特征：免疫评分升高(R=0.3)、CD4⁺T细胞浸润增加，且与PD-L1等免疫检查点表达正相关。值得注意的是，在黑色素瘤临床队列中，DFRS高分患者对PD-1抑制剂响应率提升2.3倍(图8F)，这为免疫治疗筛选提供了新工具。

分子机制与治疗靶点发现
DFRS评分与上皮间质转化(EMT)通路强相关(R=0.3)，且显著富集于IL6-JAK-STAT3信号。药物敏感性分析显示ACTN4低表达者对BRAF抑制剂敏感，而MYL6高表达者可能受益于MEK抑制剂组合疗法(图9E)。体外实验证实沉默NCKAP1可使A549细胞迁移能力降低61%(图10H)，为靶向干预提供实验依据。

这项研究首次建立了双硫死亡的泛癌分析框架，其创新性体现在三方面：1)将生化现象转化为临床可用的DFRS评分系统；2)揭示双硫死亡通过重塑TME影响免疫治疗响应；3)发现NCKAP1/ACTN4等可操作靶点。尽管存在预测精度需提升等局限，但研究为开发"双硫死亡诱导剂+免疫治疗"的联合策略奠定了理论基础，特别是对LUAD、UVM等恶性肿瘤的精准治疗具有重要指导价值。未来研究可进一步探索S-棕榈酰化等翻译后修饰对双硫死亡的调控机制，推动该领域向临床转化迈进。