EGFLAM作为泛癌预后标志物及免疫浸润调控因子的多组学解析与胃癌治疗靶点验证

本研究通过整合TCGA、GTEx等多组学数据，首次系统揭示了EGFLAM在泛癌中的表达特征、预后价值及免疫调控作用。研究人员发现EGFLAM在胃癌等8种癌症中显著高表达，通过PI3K-AKT通路促进肿瘤进展，并与TMB、MSI等免疫特征相关。体外实验证实EGFLAM敲除可抑制胃癌细胞增殖迁移，为开发新型预后标志物和免疫治疗靶点提供了重要依据。

　　

癌症作为21世纪全球公共卫生的重大挑战，每年导致近千万人死亡。尽管免疫检查点抑制剂(ICB)等新型疗法取得突破，但肿瘤微环境(TME)异质性导致疗效差异显著，亟需发现新的生物标志物和治疗靶点。EGFLAM（又称Pikachurin）是一种在视网膜突触发育中起关键作用的细胞外基质蛋白，既往研究提示其可能与胶质母细胞瘤(GBM)进展相关，但在泛癌中的系统功能仍属未知。

广西医科大学附属第一医院Junqiang Chen团队在《BMC Cancer》发表的研究，首次通过多组学整合分析揭示了EGFLAM的泛癌特征。研究人员整合TCGA、GTEx等33种癌症的转录组数据，结合甲基化谱、突变图谱和单细胞测序，系统评估了EGFLAM的表达模式、预后价值和免疫调控作用，并通过体外实验验证了其在胃癌中的促癌机制。

研究采用的主要技术包括：1）基于TCGA和GTEx的泛癌转录组分析；2）使用CIBERSORT、ESTIMATE等算法评估免疫浸润特征；3）cBioPortal基因组变异分析；4）TISCH数据库单细胞解析；5）43例胃癌临床样本的RT-qPCR验证；6）HGC27/SNU216细胞系的基因敲除和功能实验（CCK-8、Transwell等）。

分析EGFLAM表达在泛癌中的特征显示：在结肠癌(COAD)、肾透明细胞癌(KIRC)等8种癌症中显著高表达，而在宫颈癌(CESC)、乳腺癌(BRCA)等6种癌症中低表达。胃癌组织EGFLAM mRNA水平较正常组织升高4.3倍（P<0.0001），RT-qPCR验证结果与生物信息学分析一致。

EGFLAM的临床病理学相关性分析发现：其表达与T分期在结肠癌(COADREAD)、乳腺癌(BRCA)等显著相关（P<0.05），与N分期在BRCA、肾乳头状细胞癌(KIRP)存在关联，提示EGFLAM可能参与肿瘤进展的早期事件。

生存分析揭示EGFLAM的预后价值：高表达患者在中位生存期方面表现更差，膀胱癌(BLCA)风险比(HR)达1.67（P=0.003），脑胶质瘤(LGG)HR为1.52（P=0.002）。胃癌患者中，高EGFLAM组5年生存率降低38%（P=0.004），且这种关联独立于临床分期和病理分级。

免疫特征解析显示：EGFLAM表达与肾上腺皮质癌(ACC)等4种癌症的免疫评分正相关（r>0.3，P<0.01），与19种癌症的基质评分显著相关。在胃癌中，高EGFLAM组ESTIMATE评分增加2.1倍（P=0.002），且与CD276（B7-H3）等免疫检查点分子表达显著相关（P<0.001）。

基因组学分析发现：EGFLAM在皮肤黑色素瘤(SKCM)等5种癌症中突变频率最高（约10%），367位氨基酸是高频突变位点。启动子甲基化分析显示12种癌症存在显著高甲基化，且与RNA甲基化调节因子METTL14等存在共表达关系（r=0.42，P<0.001）。

功能实验验证：siRNA敲除使HGC27细胞增殖率降低62%（P<0.001），迁移能力下降3.2倍（P=0.003）。Western blot证实EGFLAM敲除后PI3K磷酸化水平降低57%（P<0.01），AKT活性下降43%（P=0.008），表明其通过PI3K-AKT通路发挥作用。

这项研究首次系统描绘了EGFLAM的泛癌图谱，确立了其作为预后标志物和免疫治疗靶点的潜力。创新性体现在：1）发现EGFLAM表达与TME免疫特征的新型关联；2）揭示其在胃癌中通过PI3K-AKT通路的促癌机制；3）提出EGFLAM可能作为"冷肿瘤"免疫治疗增敏靶点。局限性在于缺乏体内实验验证和临床治疗响应数据，未来研究可探索EGFLAM抗体或小分子抑制剂与PD-1联合治疗的协同效应。