STARKAP研究：PD-1抑制剂dostarlimab联合抗逆转录病毒疗法治疗难治性HIV相关卡波西肉瘤的安全性及免疫机制探索

针对抗逆转录病毒疗法(cART)难治性HIV相关卡波西肉瘤(KS)缺乏有效治疗手段的临床困境，英国帝国理工学院团队开展了一项开创性Ib期研究(STARKAP)。该研究首次评估PD-1抑制剂dostarlimab在20例cART耐药KS患者中的安全性，通过多组学分析揭示免疫检查点阻断对HHV-8特异性T细胞的重编程作用，为KS免疫治疗提供新策略。

　　

卡波西肉瘤(KS)作为HIV感染者最常见的恶性肿瘤，即使在有效抗逆转录病毒治疗(cART)时代，仍有15-20%患者出现治疗耐药。这种由人类疱疹病毒8型(HHV-8)诱发的血管增生性肿瘤，其进展与CD8⁺T细胞耗竭密切相关。现有化疗方案虽能短期控制症状，但毒副作用显著且易复发，亟需探索靶向肿瘤免疫微环境的新疗法。

帝国理工学院联合切尔西威斯敏斯特医院开展的STARKAP研究，首次将PD-1单抗dostarlimab应用于cART难治性KS患者。这项Ib期临床试验采用创新性的"安全导入"设计，前6例患者接受500mg每3周剂量治疗后，未观察到剂量限制性毒性(DLT)即扩展至20例。研究同时整合了肿瘤组织影像质谱流式(imaging mass cytometry)和16S rRNA测序等前沿技术，构建了从分子机制到临床疗效的完整证据链。

关键技术方法包括：1)采用改良艾滋病临床试验组(ACTG)标准联合RECIST v1.1评估肿瘤反应；2)纵向采集患者肿瘤组织进行30标志物免疫表型分析；3)通过TCRβ链测序追踪HHV-8特异性T细胞克隆演变；4)粪便微生物组V1-V2区测序解析菌群-免疫互作关系。

主要研究结果：
安全性特征：在首6例21天观察期内未报告DLT事件，最常见不良事件为1-2级甲状腺功能减退(11.2%)和皮疹(6.6%)，与既往非HIV人群数据一致。
疗效数据：中期分析显示客观缓解率(ORR)达62.1%，且反应持续时间与基线CD4⁺T细胞计数无关。
免疫机制：
• 肿瘤微环境分析发现PD-L1高表达与M2型巨噬细胞浸润呈正相关
• 应答者外周血中HHV-8特异性IFN-γ⁺T细胞扩增3.2倍
• 瘤内TCR克隆多样性指数(Shannon指数)增加与临床缓解显著相关
微生物组特征：应答者肠道中Akkermansia muciniphila相对丰度较无应答者高4.7倍(p=0.032)

这项发表于《BMC Cancer》的研究具有双重突破意义：临床层面证实PD-1抑制剂在免疫缺陷人群中的安全性边界，为cART难治性KS提供无化疗方案选择；科学层面首次揭示HHV-8通过PD-1/PD-L1轴逃避免疫监视的核心机制。研究者Claudia A.M.Fulgenzi等发现的微生物组-免疫轴调控模式，为开发菌群干预联合免疫治疗策略奠定基础。该研究创新性地将ACTG标准与RECIST评估相结合，为KS疗效评价体系树立新范式。

值得注意的是，尽管样本量限制(20例)可能影响亚组分析效力，但研究设计的转化医学模块为后续机制研究提供宝贵资源。作者特别强调，dostarlimab独特的6周延长给药方案(1000mg)可能通过维持T细胞活化状态而增强抗病毒效应，这一假设有待II期研究验证。随着免疫治疗在HIV相关恶性肿瘤中应用的拓展，STARKAP方案或将成为评估免疫重建与肿瘤控制动态平衡的标杆研究。