精准筛查pMMR结直肠癌中的MSI-H状态：基于分子特征的补充检测策略降低林奇综合征漏诊风险

本研究针对结直肠癌(CRC)中错配修复蛋白免疫组化(MMR-IHC)与微卫星不稳定性PCR(MSI-PCR)检测存在5-10%不一致率的问题，通过分析2910例患者的分子病理特征，发现右半结肠定位和PIK3CA E20突变是识别pMMR&MSI-H病例的关键指标。研究提出"右半结肠或PIK3CA E20突变"的联合筛查策略，可使MSI-H检出率提升至65.1%，其中36.4%携带林奇综合征(LS)相关基因突变，为临床精准诊断提供了重要依据。

　　

在结直肠癌诊疗领域，微卫星不稳定性(MSI)状态犹如一把"双刃剑"——既是预测免疫治疗疗效的"金钥匙"，又是筛查遗传性林奇综合征(LS)的"警报器"。然而临床实践中，常规采用的错配修复蛋白免疫组化(MMR-IHC)与微卫星不稳定性PCR(MSI-PCR)检测之间存在5-10%的"灰色地带"，导致部分pMMR(错配修复功能正常)患者中的MSI-H(高度微卫星不稳定)病例被漏诊，错失免疫治疗机会和遗传筛查时机。中山大学附属第六医院的研究团队在《BMC Cancer》发表的研究，正是为解决这一临床困境提供了创新解决方案。

研究团队采用多组学联合作战策略：对2910例CRC患者同步进行MMR-IHC和MSI-PCR检测，通过Sanger测序分析KRAS/BRAF/PIK3CA基因突变谱，并运用二代测序(NGS)技术对可疑病例进行MMR基因胚系突变筛查。这种"三位一体"的技术路线，既保证了大规模筛查的可行性，又确保了关键病例的精准诊断。

研究结果揭示出令人警觉的数据：3.2%患者存在MMR-IHC与MSI-PCR结果不一致，其中pMMR&MSI-H占比达45.7%。这部分"隐形"MSI-H患者具有独特的分子特征：

右半结肠定位成为显著标志
数据显示，pMMR&MSI-H组中55.8%肿瘤位于右半结肠，显著高于pMMR&MSS组的20.3%。这一发现与MSI-H肿瘤好发于右半结肠的经典理论相呼应，提示解剖学定位仍是重要的筛查线索。

PIK3CA E20突变揭示分子奥秘
在基因突变谱分析中，PIK3CA exon20(E20)突变率在pMMR&MSI-H组高达30%，是对照组(8.7%)的3.4倍。这一发现为理解MMR蛋白表达正常但功能异常的分子机制提供了新视角。

林奇综合征检出率惊人
NGS检测显示，36.4%的pMMR&MSI-H患者携带LS相关基因胚系突变，与典型dMMR&MSI-H人群的突变率(31.3%)相当。这一结果彻底颠覆了"pMMR即排除LS"的传统认知。

基于这些发现，研究团队创新性提出"右半结肠或PIK3CA E20突变"的联合筛查策略。该方案仅需对24.0%的pMMR患者进行补充MSI-PCR检测，即可识别65.1%的潜在pMMR&MSI-H病例，筛查阳性率达5.1%，实现了成本效益与诊断准确性的最佳平衡。

这项研究的意义远超学术范畴：临床层面，为pMMR患者的精准分诊建立了新标准；技术层面，证实了多平台检测互补的必要性；公共卫生层面，提高了LS家族的检出率。特别值得注意的是，研究揭示的PIK3CA E20突变与MSI-H的关联，为后续探索MMR系统表观遗传调控机制开辟了新路径。正如研究者强调，对于符合筛查特征的pMMR患者，MSI-PCR检测不应再是"可选项目"，而应成为"必选动作"，这或将改写CRC诊疗指南。