TRAF3IP3::FGFR1融合基因在急性髓系白血病中的首次发现及其临床意义

本研究报道了一例携带新型TRAF3IP3::FGFR1融合基因的急性髓系白血病（AML）病例，通过全转录组测序（WTS）鉴定出该融合保留FGFR1酪氨酸激酶域，患者伴随TP53突变和复杂单染色体核型，40天内疾病快速进展死亡。该发现拓展了FGFR1重排肿瘤谱系，为FGFR1靶向治疗（如pemigatinib）提供理论依据，凸显基因组早期分析对侵袭性白血病诊疗的重要性。

　　

在血液肿瘤领域，髓系/淋系肿瘤伴酪氨酸激酶基因融合（MLN-TK）因其独特的分子特征和侵袭性临床病程备受关注。其中FGFR1重排亚型尤为凶险，常表现为常规化疗耐药和快速进展。尽管已有16种FGFR1融合伴侣被报道，但新发现的融合类型仍在不断刷新认知边界。更棘手的是，这类肿瘤常与TP53突变等高风险遗传学异常共存，形成"分子风暴"，导致诊断分类模糊和治疗策略困境。

河北燕达陆道培医院的研究团队在《Annals of Hematology》发表了一项突破性研究，首次在一位35岁男性急性单核细胞白血病患者中发现TRAF3IP3::FGFR1融合基因。该患者从出现牙龈出血到死亡仅40天，病程中伴随复杂单染色体核型和TP53 Y234C突变。研究通过全转录组测序揭示该融合保留TRAF3IP3的卷曲螺旋域和FGFR1完整酪氨酸激酶域（PTKc_FGFR1），为FGFR1靶向治疗提供理论依据。

研究采用多组学技术联合作战：全转录组测序（WTS）鉴定融合转录本，RT-PCR和Sanger测序验证断点；流式细胞术分析显示CD33⁺CD123⁺单核系原始细胞群；G显带核型分析发现47,XY复杂核型；靶向测序检测TP53突变。

【研究结果】

1. 临床特征：患者表现为无嗜酸性粒细胞增生的急性单核细胞白血病，骨髓涂片见10.5%单核母细胞，流式检测到CD4⁺CD117⁺异常群体，伴TP53突变（VAF 29.7%）和复杂核型47,XY,-1,+mar等。

2. 分子特征：WTS发现TRAF3IP3 exon11::FGFR1 exon10融合，编码746个氨基酸的嵌合蛋白，保留CC1_T3JAM二聚化域和完整PTKc_FGFR1激酶域，提示组成性激活潜能。

3. 治疗反应：HAG方案诱导化疗无效，疾病快速进展至92.4%原始细胞负荷，终因小脑出血并发脑疝死亡。

结论部分强调，这是首例TRAF3IP3::FGFR1融合的MLN-TK病例，其与TP53突变和单染色体核型的"三重打击"模式可能解释超急性病程。研究为FGFR1重排肿瘤的分子诊断提供新标志物，并建议此类患者应尽早使用pemigatinib等FGFR抑制剂。讨论中特别指出，当前ICC和WHO-HAEM5分类系统对伴随多重打击的MLN-TK诊断存在局限性，呼吁未来分类需整合分子层级信息。该发现为理解FGFR1融合致癌机制开辟新视角——TRAF3IP3的卷曲螺旋域可能通过异常二聚化激活FGFR1信号，这种机制与BCR::FGFR1等经典融合异曲同工。研究团队遗憾指出，若能及时获得测序结果，靶向治疗或可改变结局，这凸显了临床基因组学"与死神赛跑"的现实挑战。