ACAT1基因新发突变与β-酮硫解酶缺乏症的临床及分子特征：巴勒斯坦人群队列研究揭示遗传谱系拓展与创始人突变

本研究针对β-酮硫解酶缺乏症（T2 deficiency）这一罕见遗传代谢病，通过分析12名巴勒斯坦患儿的临床表型与ACAT1基因变异，首次报道了p.Val359Glnfs*10和p.Cys142Phe两个新突变，并鉴定出创始人突变p.Ile323Val。研究结合Sanger测序与全外显子测序技术，揭示了该疾病在近亲婚配人群中的遗传特征，为精准诊断和遗传咨询提供了重要依据，成果发表于《BMC Medical Genomics》。

　　

β-酮硫解酶缺乏症（mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase deficiency，简称T2 deficiency）是一种常染色体隐性遗传的代谢紊乱疾病，由于ACAT1基因突变导致异亮氨酸分解和酮体利用障碍。患者常在婴幼儿期因感染或禁食诱发酮症酸中毒，严重者可出现神经系统后遗症甚至死亡。尽管全球已报道百余例病例，但中东人群的遗传特征和临床表型仍缺乏系统研究。

为填补这一空白，来自巴勒斯坦多家医疗中心的研究团队开展了针对12名T2缺乏症患儿的回顾性研究。这些患儿均来自近亲婚配家庭，发病年龄从4个月至22个月不等。研究通过尿液有机酸分析、血液酰基肉碱谱检测，结合Sanger测序和全外显子测序（whole exome sequencing，WES）技术，首次在巴勒斯坦人群中揭示了ACAT1基因的突变谱系。

关键技术方法包括：1）对9名患儿进行ACAT1基因Sanger测序；2）对1例先证者实施全外显子测序；3）采用四组微卫星标记（M28、M30、M37、M38）进行单倍型分析；4）使用CADD和AlphaMissense等生物信息学工具预测突变致病性。样本来源于两家三级医疗中心确诊的患儿队列。

临床表型
所有患儿均表现为反复发作的酮症酸中毒，主要诱因为胃肠炎（GE）或上呼吸道感染（URI）。特征性实验室发现为尿液中2-甲基-3-羟基丁酸（2-methyl-3-hydroxybutyrate）和虎纹酰甘氨酸（tiglylglycine）显著升高。10名患儿预后良好，2例死亡病例中，1例以肌张力低下和精神运动发育迟缓为首发表现。

分子遗传学分析
在6个家系中鉴定出4种ACAT1变异：

1. 创始人突变p.Ile323Val（c.967A>G）：存在于3个家系的6名患儿，单倍型分析显示1.2 Mb的共享基因组片段；
2. 新发移码突变p.Val359Glnfs*10（c.1074_1094delinsCC）：导致蛋白提前终止；
3. 新发错义突变p.Cys142Phe（c.425G>T）：位于高度保守的半胱氨酸残基，CADD评分达24.8；
4. 已知变异p.Asn414_Gly415delinsSer。

生物信息学预测
AlphaMissense模型预测p.Cys142Phe和p.Ile323Val的致病可能性分别为0.85和0.77。两种新变异在3000例正常对照和人群数据库中均未检出，支持其致病性。

这项研究首次系统描绘了巴勒斯坦人群T2缺乏症的临床和分子特征。发现p.Ile323Val作为地区性创始人突变，为高危人群的携带者筛查提供了分子标记。两个新变异的鉴定拓展了ACAT1基因的突变谱，其中p.Cys142Pfe位于酶活性关键位点，为理解蛋白质结构-功能关系提供了新视角。

临床管理方面，研究强调早期静脉葡萄糖输注和左卡尼汀补充的重要性。值得注意的是，尽管多数患儿认知发育正常，但神经系统并发症可能独立于酮症酸中毒发作出现，提示需要长期神经功能监测。该成果发表于《BMC Medical Genomics》，为罕见病的精准诊疗贡献了重要的族群特异性数据。