头颈部鳞状细胞癌中B7-H4(VTCN1)的空间转录组分析：抗免疫检查点抑制剂治疗的新靶点

本研究针对PD-L1低表达的头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者缺乏有效治疗靶点的问题，通过免疫组化(IHC)和空间转录组学(ST)技术，首次揭示了B7-H4(VTCN1)与PD-L1(CD274)在肿瘤细胞中的互斥表达模式(55%)，证实B7-H4阳性区域与CD8+T细胞低浸润显著相关(p=0.009)，为免疫治疗耐药患者提供了新型抗体-药物偶联物(ADC)靶点。

　　

头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)是全球第七大高发癌症，但约80%患者因PD-L1低表达无法受益于免疫检查点抑制剂(ICI)治疗，且24%病例呈现"免疫冷肿瘤"特征。日本关西医科大学的研究团队在《Head and Neck Pathology》发表研究，创新性地采用组织微阵列(TMA)和Visium空间转录组技术，对94例HNSCC样本及其癌旁组织进行多维度分析，发现B7-H4在79%肿瘤细胞中特异性高表达，与PD-L1形成空间互斥分布(55%)，并通过单细胞水平证实VTCN1⁺区域CD8A mRNA显著下调，为开发新型ADC疗法提供了理论依据。

关键技术包括：1)构建含1,040个组织的TMA进行B7-H4/PD-L1免疫组化评分(TC/IC/CPS)；2)Visium空间转录组分析6例HNSCC的18个核心区域；3)采用73-10抗体(PD-L1)和D1M8I抗体(B7-H4)进行高灵敏度检测；4)基于CD3⁺T细胞密度划分免疫活性等级。

B7-H4和PD-L1在NOM、SIN和HNSCC中的表达
TC评分显示B7-H4在HNSCC中阳性率达79%，显著高于癌旁组织(SIN 10%，NOM 2%)，且55%病例呈现B7-H4⁺/PD-L1^-或B7-H4^-/PD-L1⁺的互斥模式(p=0.04)。空间转录组证实83%样本存在VTCN1/CD274反向调控。

B7-H4表达的临床病理学分析
B7-H4⁺肿瘤中CD8⁺T细胞低浸润比例达66%(p=0.009)，且与肿瘤分化程度、淋巴结转移等无关，提示其独立调控免疫抑制微环境。

B7-H4和PD-L1在HNSCC组织中的mRNA分布关联
ST分析显示VTCN1⁺区域CD8A表达量较阴性区降低2¹倍，而CD274⁺区域CD8A上调，证实B7-H4通过特定空间机制抑制细胞毒性T细胞浸润。

讨论与意义
该研究首次建立B7-H4 TC评分体系(κ=0.91)，其与活检样本的高度一致性(95%)具有临床转化价值。发现B7-H4通过"免疫荒漠化"机制促进免疫逃逸，为正在开展的AZD8205等ADC临床试验提供生物标志物选择依据。局限性在于样本量较小且未纳入ICI治疗后的动态监测数据，未来需探索B7-H4糖基化修饰与T细胞受体互作的具体通路。