综述：真菌次级代谢产物的调控与诱导研究综述

这篇综述系统解析了真菌次级代谢产物（SMs）的生物合成调控网络，涵盖表观遗传（epigenetic）、转录组学（transcriptomics）驱动的生物合成基因簇（BGCs）挖掘策略，并重点探讨了响应面方法学（RSM）和人工神经网络（ANN）在发酵优化中的应用，为开发抗生素、抗癌剂等高价值产物提供跨学科解决方案。

　　

真菌次级代谢产物的生物合成调控机制

真菌次级代谢产物（SMs）是由生物合成基因簇（BGCs）编码产生的多样化小分子化合物，包括青霉素（penicillin）、环孢菌素（cyclosporin）等临床药物。其合成受表观遗传修饰（如组蛋白去乙酰化酶HDAC调控）、转录因子（如LaeA全局调控因子）及环境信号（pH、营养胁迫）的多层次控制。研究揭示，染色质重构可激活沉默的"隐性BGCs"，例如通过DNA甲基转移酶抑制剂处理诱导新型聚酮化合物合成。

OMICS技术驱动的BGCs挖掘策略

基因组挖掘（genome mining）结合多组学（multi-OMICS）成为发现隐性代谢产物的核心手段。抗霉素（antimycin）的生物合成基因簇即通过比较基因组学（comparative genomics）与转录组关联分析被鉴定。值得注意的是，CRISPR-Cas⁹介导的基因编辑可实现BGCs的定向激活，而质谱分子网络（GNPS）平台能高效追踪代谢产物结构多样性。

产量优化的工程化策略

为提高SMs产量，研究采用响应面方法学（RSM）建立培养基成分的数学模型，结合人工神经网络（ANN）预测最佳发酵参数。实验证实，黑曲霉（Aspergillus niger）在优化条件下可将洛伐他汀（lovastatin）产量提升3.8倍。合成生物学工具（如酵母人工染色体YAC）则实现了异源生物合成途径的模块化组装。

应用前景与跨学科融合

真菌SMs已应用于抗肿瘤（如紫杉醇taxol）、农业生物农药（如阿维菌素avermectin）等领域。未来需整合AI驱动的代谢网络模型（如GEMs）与自动化微流控培养系统，实现从基因簇发现到工业化生产的全链条开发。这种"设计-构建-测试-学习"（DBTL）循环模式将加速真菌药物开发的革命性突破。