靶向CAFs来源胞外囊泡递送GLUT1抑制剂协同抗PD-L1重塑肿瘤微环境抑制肿瘤生长

肿瘤微环境(TME)中致密的细胞外基质(ECM)和免疫抑制特性严重限制免疫治疗效果。华中科技大学团队创新性利用癌症相关成纤维细胞(CAFs)来源的胞外囊泡(cEVs)负载GLUT1抑制剂BAY-876(cEV-B6)，通过靶向调控CAFs代谢重编程软化ECM硬度，促进CD8+ T细胞浸润，并与抗PD-L1产生协同抗肿瘤效应。该研究为克服基质屏障提供了新型联合治疗策略。

　　

肿瘤治疗领域近年来迎来免疫治疗的革命，然而实体瘤中坚硬的细胞外基质(ECM)和免疫抑制微环境如同"铜墙铁壁"，将杀伤性T细胞阻隔在肿瘤外围。更棘手的是，癌症相关成纤维细胞(CAFs)作为肿瘤基质的"建筑师"，不仅分泌大量胶原蛋白加固这道屏障，还通过代谢竞争"饿死"免疫细胞。如何突破这双重防线，成为提高免疫治疗效果的关键科学问题。

华中科技大学的研究团队独辟蹊径，从单细胞测序数据中发现肿瘤部位CAFs高表达葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)，这提示代谢干预可能成为调控CAFs的新靶点。研究人员创新性地采用CAFs自身分泌的胞外囊泡(cEVs)作为"特洛伊木马"，精准递送GLUT1抑制剂BAY-876至肿瘤部位。这种仿生策略不仅避免了传统给药方式的脱靶效应，更巧妙利用了CAFs与肿瘤细胞间的"代谢对话"。相关成果发表在《Journal of Controlled Release》。

研究团队运用单细胞RNA测序分析TCGA数据库筛选靶点，通过超速离心法分离CAFs来源EVs，采用微流控技术制备载药cEV-B6，并运用原子力显微镜检测ECM硬度变化。动物实验采用CT26小鼠肺癌模型评估联合治疗效果，通过流式细胞术分析免疫细胞浸润。

GLUT1⁺ CAFs在肺癌中占主导地位并与不良预后相关
通过分析TCGA数据库和单细胞测序数据，发现GLUT1在肿瘤浸润CAFs中特异性高表达，且与患者生存期显著负相关。体外实验证实BAY-876可有效抑制CAFs的糖酵解活性。

cEV-B6实现双重靶向递送并重塑TME
负载BAY-876的CAFs-EVs(cEV-B6)表现出对GLUT1高表达细胞的天然趋向性。治疗后的肿瘤组织呈现"高葡萄糖-低乳酸"代谢特征，ECM硬度降低46.7%，CD3⁺CD8⁺ T细胞浸润增加3.2倍。

协同免疫检查点阻断增强抗肿瘤免疫
cEV-B6联合抗PD-L1治疗使肿瘤体积缩小78.4%，显著延长生存期。单细胞测序显示该组合可逆转T细胞耗竭状态，增加效应记忆T细胞比例。

该研究开创性地将CAFs来源EVs转化为靶向递送工具，通过代谢干预实现CAFs表型重编程和ECM重塑。这种"以子之矛攻子之盾"的策略，不仅破解了基质靶向治疗的递送难题，更通过解除代谢抑制和物理屏障的双重作用，为免疫治疗抵抗性肿瘤提供了新的联合治疗方案。值得注意的是，CAFs代谢调控与免疫微环境的交互作用机制仍有待深入探索，这为后续研究指明了方向。