纳米杂化温敏水凝胶负载硫酸软骨素包覆石榴脂质载体经空心微针递送用于类风湿性关节炎的高效治疗

本研究针对类风湿性关节炎(RA)治疗中药物靶向性差、副作用大等问题，开发了硫酸软骨素(CHS)修饰的石榴皮提取物(POM)纳米结构脂质载体(NLCs)，并整合Pluronic F127温敏水凝胶与空心微针(Ho-MNs)技术，实现药物缓释13天。动物实验显示该体系显著降低TNF-α、IL-1β等炎症因子，修复关节结构，为RA治疗提供了高效低创的新策略。

　　

类风湿性关节炎(RA)作为一种慢性自身免疫性疾病，全球约影响1800万患者，其特征是关节滑膜炎症和软骨破坏，导致疼痛和功能障碍。当前临床用药虽能缓解症状，但存在全身毒性、靶向性差等局限。更棘手的是，传统疗法难以阻止关节结构损伤，而植物提取物如石榴皮(POM)虽具抗炎潜力，却受限于生物利用度低等问题。这一困境催生了新型给药系统的探索——如何将天然药物的疗效与纳米技术的精准性相结合，成为突破治疗瓶颈的关键。

针对这一挑战，埃及国家研究中心等机构的研究团队在《Journal of Drug Delivery Science and Technology》发表创新成果。他们设计了一套"纳米杂化温敏水凝胶+空心微针"的递送体系：首先通过熔融乳化法制备负载POM的纳米结构脂质载体(NLCs)，并用硫酸软骨素(CHS)修饰以靶向RA关节中高表达的CD44受体；随后将优化后的NLCs嵌入Pluronic F127温敏水凝胶，形成可经AdminPen?空心微针(Ho-MNs)注射的复合系统。

研究采用超高效液相色谱-电喷雾串联质谱(UPLC-ESI-MS/MS)鉴定出POM中76种活性成分，主要为多酚类物质。纳米载体表征显示，CHS-NLCs粒径64.7-341 nm，zeta电位-17至-30 mV，包封率高达98.89%。关键突破在于：水凝胶将药物释放周期从6天延长至13天，且体外皮肤渗透实验证实Ho-MNs能有效穿透角质层。在佐剂诱导关节炎(AIA)大鼠模型中，该体系显著缓解关节肿胀，使炎症标志物TNF-α、IL-1β、MDA和MMP-3分别下降42%、38%、35%和40%，同时提升抗氧化因子NRF2水平。组织病理学更显示治疗组关节结构接近正常。

材料与方法
研究团队从埃及贝赫拉省农场获取石榴果皮，经乙醇提取后通过UPLC-ESI-MS/MS分析成分。采用熔融乳化法制备CHS包覆的NLCs，使用动态光散射(DLS)表征粒径和电位。将优化配方载入Pluronic F127水凝胶，通过透析袋法考察释药特性。体外采用猪皮模型验证AdminPen? Ho-MNs的渗透效率，体内选用AIA大鼠模型评估疗效，通过ELISA检测血清炎症因子，并开展关节组织HE染色分析。

植物材料与提取
石榴皮经70%乙醇提取后，质谱分析揭示其富含鞣花酸、安石榴苷等活性物质，这些成分通过清除自由基和抑制环氧酶(COX)发挥抗炎作用。

代谢组学分析
UPLC-ESI-MS/MS在正负离子模式下检测到76个化合物，包括黄酮苷、单宁等，其协同作用构成POM治疗RA的物质基础。

结论与意义
该研究首次实现CHS-NLCs/F127水凝胶经Ho-MNs的联合应用，其创新性体现在三方面：一是CHS双重功能——既作为靶向配体又发挥软骨保护作用；二是温敏水凝胶形成药物储库，实现近两周缓释；三是微针递送避免首过效应并提升患者依从性。作者Haidy Abbas等强调，这种"天然药物-纳米载体-智能器械"的整合策略，为慢性炎症疾病的局部治疗提供了新范式，尤其适合需长期给药的RA患者。未来研究可进一步探索该体系在骨关节炎等其他关节病变中的应用潜力。