锂剂预防单甲基奥瑞他汀E（MMAE）化疗诱导的周围神经病变和认知障碍的机制研究

本研究针对化疗药物单甲基奥瑞他汀E（MMAE）导致的周围神经病变（CIPN）和认知障碍（CICI）这一临床难题，通过建立小鼠模型首次证实锂剂预处理可同时预防MMAE引发的周围神经脱髓鞘、钙信号紊乱及记忆损伤，且不影响其抗肿瘤效果。该研究为ADC（抗体药物偶联物）疗法的神经毒性管理提供了新策略，发表于《British Journal of Cancer》。

　　

化疗虽能挽救生命，却常伴随令人困扰的副作用——约75%患者会出现"化疗脑"（CICI）和手脚麻木（CIPN）。尤其令人沮丧的是，即便最新一代靶向化疗药如抗体偶联药物（ADC）中的单甲基奥瑞他汀E（MMAE），虽能精准杀伤肿瘤，却依然逃不开神经毒性的魔咒。这就像给抗癌战士配了把双刃剑，在杀敌同时也会误伤神经。更糟的是，目前临床上既没有特效预防措施，也缺乏有效治疗手段，患者往往被迫减量停药，直接影响抗癌效果。

来自巴西的研究团队独辟蹊径，将目光投向了治疗双相情感障碍的老药——锂剂。前期研究发现锂能预防紫杉醇的神经毒性，但对其是否适用于MMAE这类微管抑制剂尚属未知。研究人员通过精巧的小鼠实验，首次揭示MMAE会引发三重打击：让小鼠变得"健忘"（认知障碍）、对疼痛反应迟钝（感觉异常），甚至出现"触觉过敏"（异常性疼痛）。更惊人的是，提前1小时注射锂剂就能全面阻断这些症状，而肿瘤抑制效果丝毫未减。

研究采用多学科技术组合：通过Von Frey纤维丝和辣椒素试验评估痛觉异常；新型物体识别实验检测认知功能；共聚焦显微镜观察背根神经节（DRG）钙信号；相干反斯托克斯拉曼散射（CARS）成像量化髓鞘厚度；TMT标记蛋白质组学分析DRG分子变化；并建立乳腺癌异种移植模型验证锂剂对MMAE抗肿瘤活性的影响。

MMAE注射不改变体重、运动或焦虑
行为学实验显示MMAE不影响小鼠基础活动能力，排除运动障碍对神经测试的干扰。

MMAE诱导短期记忆障碍可被锂预防

新型物体识别实验证实MMAE组无法区分新旧物体（p>0.05），而锂预处理组保持与对照组相当的识别能力（p<0.001），首次证明MMAE会导致类似"化疗脑"的认知损伤。

MMAE诱导周围神经病变可被锂预防

辣椒素试验显示MMAE组舔爪时间减少30%（p<0.001），Von Frey测试发现机械痛阈降低0.7g（p<0.0001），而锂剂可完全阻止这些异常。剂量实验发现6.4 mg/kg锂即可预防痛觉迟钝，但需12.8 mg/kg才能防止触觉过敏。

锂防止MMAE所致周围神经损伤

CARS成像显示MMAE使髓鞘厚度缩减28%（p<0.0001），表皮神经纤维分支减少62%（p<0.05）。锂剂维持了正常髓鞘结构（p>0.05 vs对照组），FM1-43染色证实DRG轴突形态学保护。

MMAE降低DRG钙信号振幅可被锂逆转

2+ signaling amplitude is reduced by MMAE treatment and maintained at normal levels with lithium pretreatment.'>
卡巴胆碱刺激后，MMAE组钙瞬变幅度降低8.3%（p<0.01），且振荡反应细胞增多。锂剂不仅恢复正常振幅（p>0.05），还稳定了钙振荡模式，提示其通过调节内质网钙释放而非膜通道发挥作用。

机制探索：DRG蛋白质组学

TMT蛋白质组学揭示MMAE特异性改变三组蛋白：钙相关蛋白（如Calumenin上调）、炎症损伤蛋白（胶原蛋白家族显著增加）及神经修复蛋白（Ndrg1等升高）。锂剂使85%异常蛋白恢复正常水平，但不同于紫杉醇的是，MMAE未影响calpain/PKC经典通路。

锂治疗不削弱MMAE抗肿瘤效果

乳腺癌异种移植模型显示锂+MMAE组肿瘤体积较对照组减少56%（p<0.01），TUNEL检测发现锂组凋亡细胞反而增加21%（p<0.0001），PET-CT证实肿瘤代谢活性被同等抑制。

这项研究开创性地证实：作为临床常用情绪稳定剂，锂能通过稳定神经元钙稳态、防止髓鞘降解，双管齐下阻断MMAE的神经毒性。尤为可贵的是，这种保护作用与抗癌效果"井水不犯河水"，为ADC疗法的临床应用扫除了重要障碍。蛋白质组学结果提示MMAE的神经毒性与经典微管抑制剂存在机制差异，这为开发特异性神经保护剂提供了新靶点。研究者特别指出，锂剂剂量至关重要——6.4 mg/kg仅能预防痛觉迟钝，而完全保护需要12.8 mg/kg，这为后续临床试验提供了精准剂量参考。

该成果的转化潜力令人振奋：锂剂作为已上市药物，安全性数据完善，若能通过临床验证，可快速造福癌症患者。研究同时留下悬念——为何锂对MMAE和紫杉醇的保护机制存在差异？这是否意味着微管抑制剂存在多条神经毒性通路？这些问题将指引团队未来探索更普适性的神经保护策略。