FXR激动剂Vonafexor抗HBV阳性肝癌新机制：通过激活cGAS-STING-NF-κB通路增强T/NK细胞毒性

为解决HBV阳性肝癌免疫微环境抑制难题，研究人员通过Hu-SRC小鼠模型揭示FXR激动剂Vonafexor通过抑制CD36介导的脂肪酸摄取、增强T/NK细胞颗粒酶B(GZMB)表达，并阻断MDSCs中c-Rel核转位，显著提升肿瘤细胞亚致死损伤。该研究为HBV相关肝癌免疫治疗提供新靶点。

　　

在乙肝病毒(HBV)感染的肝细胞癌(HCC)中，免疫微环境常呈现T细胞/NK细胞耗竭及髓系来源抑制细胞(MDSCs)浸润的特征。这项研究巧妙利用人源化Hu-SRC小鼠模型，发现法尼醇X受体(FXR)激动剂Vonafexor能通过双重机制发挥作用：一方面抑制肝癌细胞表面脂肪酸转运蛋白CD36，阻断其能量代谢求生通路；另一方面通过降低乙肝e抗原表达，减轻线粒体活性氧(mtROS)对免疫细胞的抑制，从而激活细胞毒性T细胞和NK细胞中颗粒酶B(GZMB)的表达。

深入机制研究表明，Vonafexor通过cGAS-STING-NF-κB信号级联放大免疫应答，同时阻碍MDSCs关键转录因子c-Rel的核定位，显著减少这些免疫抑制细胞在肿瘤部位的聚集。这种"双管齐下"的作用模式，使得HBV阳性的肝癌细胞遭受持续性亚致死损伤，为开发靶向代谢-免疫交叉调控的新型肝癌疗法提供了理论依据。