铜死亡机制在斑鳢肝脏中的发现：FDX1介导的脂酰化与蛋白毒性应激解析

本研究针对铜污染引发的新型细胞死亡方式——铜死亡(cuproptosis)，首次在淡水硬骨鱼斑鳢(Channa punctatus)中揭示了其分子机制。研究人员通过60天亚致死浓度铜暴露实验(0.1LC50和0.2LC50)，发现铜通过SLC31A1转运体蓄积于肝脏，激活FDX1介导的DLAT脂酰化(lipoylation)，引发线粒体功能障碍、ROS升高和蛋白毒性应激。该研究为水生生物铜毒性机制提供了全新视角，对环境污染评估和水产健康管理具有重要价值。

　　

铜作为生命必需微量元素，在生物体内扮演着"双刃剑"的角色。工业排放导致水体铜污染日益严重，威胁水生生态系统安全。2022年科学家在人类细胞中发现铜死亡——一种由铜超载引发的独特细胞死亡方式，其特征是线粒体内铜依赖性蛋白聚集和铁硫簇破坏。然而，这一现象是否存在于低等脊椎动物？其进化保守性如何？这些问题对理解铜毒性的物种差异至关重要。

来自中国的研究团队选择具有重要经济价值的淡水鱼斑鳢为模型，在《Journal of Hazardous Materials Advances》发表突破性研究。通过为期60天的亚致死浓度铜暴露实验(0.40和0.81 mg/L)，采用ICP-MS检测铜蓄积，qRT-PCR和Western blot分析基因蛋白表达，结合组织病理学评估，系统揭示了鱼类肝脏中的铜死亡通路。

铜在肝脏中的剂量依赖性蓄积
ICP-MS显示铜蓄积呈现时间-剂量效应，0.2LC₅₀组60天时蓄积量达对照组的339%。这种蓄积与SLC31A1(铜转运蛋白)上调相关，而外排蛋白ATP7B表达未相应增加。

FDX1-DLAT轴激活与氧化应激
铜暴露显著上调FDX1表达(4.3倍)，促进DLAT脂酰化(4.96倍)，导致线粒体功能紊乱。伴随ROS水平升高5.43倍，抗氧化酶SOD(2.54倍)和CAT(3.31倍)代偿性增加，但最终引发脂质过氧化(LPO升高2.44倍)。

肝损伤标志物与组织病理学证据
AST、ALT和ALP等肝酶显著升高，组织学观察到剂量依赖的肝细胞空泡化、核固缩和炎症浸润，0.2LC₅₀组病变最为严重。

铜死亡通路的保守性验证
研究首次证实鱼类存在与哺乳类相似的铜死亡机制：铜通过SLC31A1内流→FDX1还原Cu²⁺为Cu⁺→Cu⁺结合脂酰化DLAT→蛋白异常聚集→线粒体功能障碍→细胞死亡。

这项研究具有多重科学价值：在理论层面，证实铜死亡是跨物种保守的细胞死亡方式；在应用层面，为水产铜污染评估提供了FDX1和脂酰化DLAT等新型生物标志物；在生态保护层面，提示现行铜水质标准可能需要重新评估。研究还开辟了新方向——探索不同水生生物对铜死亡的敏感性差异，以及抗氧化剂干预的可能性。这些发现对理解重金属毒性进化、指导可持续水产养殖具有深远意义。