KDM4B通过去甲基化cGAS增强免疫监视：肿瘤免疫与自身免疫疾病治疗的新靶点

本研究揭示了组蛋白去甲基化酶KDM4B通过特异性去除cGAS K350位点甲基化，促进其从染色质解离并激活cGAS-STING通路，从而增强抗病毒和抗肿瘤免疫应答。研究人员发现，靶向KDM4B-cGAS轴可改善Trex1-/-小鼠和Aicardi-Goutieres综合征（AGS）患者的自身免疫表型，为肿瘤免疫治疗和自身免疫疾病提供了新的干预策略。

　　

研究背景
在生命体维持稳态的过程中，细胞质DNA的异常积累是病原体入侵或细胞功能紊乱的重要危险信号。环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP synthase, cGAS）作为先天免疫的关键哨兵，能够感知细胞质DNA并催化合成第二信使cGAMP，进而激活干扰素基因刺激因子（STING）通路，诱发I型干扰素反应。这一机制在抗肿瘤和抗病毒免疫中发挥核心作用，但其过度激活也会导致Aicardi-Goutieres综合征（AGS）和系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫疾病。因此，精确调控cGAS活性成为免疫平衡的关键科学问题。

此前研究发现，cGAS的甲基化修饰（如SUV39H1介导的K350位点甲基化）可促进其与染色质结合并抑制活性，但cGAS去甲基化的分子机制及其生理病理意义尚不明确。

研究设计与技术方法
同济大学附属第十人民医院的研究团队通过以下关键技术展开研究：（1）利用CRISPR-Cas9构建Kdm4b基因敲除细胞和小鼠模型；（2）采用抑制剂筛选（如JIB-04、ML324）和免疫共沉淀验证KDM4B与cGAS的相互作用；（3）通过亚细胞分馏分析cGAS的核质分布；（4）使用Trex1^-/-小鼠和AGS患者外周血单核细胞（PBMCs）评估自身免疫表型；（5）结合TCGA数据库分析KDM4B在肿瘤中的表达与预后相关性。

研究结果

1. KDM4B是cGAS K350去甲基化的特异性酶
通过六类组蛋白去甲基化酶抑制剂筛选，发现KDM4亚家族抑制剂（JIB-04和ML324）显著抑制cGAS-STING通路活性。基因敲除实验证实，仅Kdm4b缺失会升高cGAS K350甲基化水平并抑制其活性（图1F）。

2. KDM4B通过解离染色质结合激活cGAS
Kdm4b敲除导致cGAS在染色质中滞留（图2G），而JIB-04处理可逆转Trex1^-/-小鼠中cGAS的低甲基化状态（图5C），证实KDM4B通过去甲基化促进cGAS从染色质释放并激活。

3. KDM4B-cGAS轴调控抗肿瘤免疫
在B16F10黑色素瘤模型中，Kdm4b敲除加速肿瘤进展，且削弱抗PD-1治疗效果（图3C）。TCGA分析显示，KDM4B低表达与黑色素瘤患者不良预后相关（图3D）。

4. 靶向KDM4B改善自身免疫疾病
在Trex1^-/-小鼠和AGS患者PBMCs中，JIB-04通过增加cGAS甲基化显著降低干扰素刺激基因（ISGs）表达（图7F），延长小鼠生存期（图7D）。

结论与意义
该研究首次阐明KDM4B作为cGAS特异性去甲基化酶，通过动态调控K350甲基化状态平衡免疫监视功能（图8）。这一发现不仅揭示了表观遗传修饰在先天免疫中的核心作用，还为肿瘤免疫治疗提供了新靶点（如联合PD-1抑制剂），同时为自身免疫疾病提供了基于KDM4B抑制的干预策略。研究发表于《Cell Death and Disease》，为“免疫代谢-表观遗传”交叉领域研究树立了范式。