SOX12-YBX1-LDHA信号轴驱动甲状腺乳头状癌转移的分子机制与治疗新靶点

本研究聚焦甲状腺乳头状癌(PTC)转移的关键分子机制，揭示了SOX12通过转录激活YBX1并协同调控LDHA表达，进而激活TGF-β信号通路促进肿瘤转移的级联反应。研究人员整合单细胞测序(scRNA-seq)、CUT&Tag和免疫共沉淀质谱(IP-MS)技术，证实靶向抑制LDHA可有效逆转SOX12/YBX1介导的转移表型。该发现为晚期PTC提供了新的预后标志物和以代谢-表观遗传交叉调控为靶点的治疗策略，发表于《Cell Death and Disease》。

　　

甲状腺乳头状癌(PTC)虽预后较好，但转移病例仍缺乏有效治疗手段。转移性PTC患者死亡率高达55.5%，显著高于非转移患者的4.3%。这种临床困境的核心在于对转移分子机制的认识不足。天津医科大学肿瘤医院团队在《Cell Death and Disease》发表的研究，首次揭示了SOX12-YBX1-LDHA信号轴驱动PTC转移的全新机制。

研究采用多组学整合分析策略，关键技术包括：1) 整合GSE148673等3个单细胞数据集进行肿瘤异质性分析；2) 通过CUT&Tag技术绘制SOX12全基因组结合图谱；3) 免疫共沉淀质谱(IP-MS)鉴定SOX12互作蛋白网络；4) 构建尾静脉注射肺转移NCG小鼠模型验证靶点功能；5) 采用临床配对样本(40例PTC组织)进行免疫组化验证。

单细胞RNA-seq分析鉴定SOX12为PTC转移相关基因
通过分析甲状腺癌单细胞转录组数据，发现SOX12在肿瘤细胞亚群中特异性高表达，且与上皮间质转化(EMT)和TGF-β信号通路激活显著相关。基因集变异分析(GSVA)显示SOX12^high肿瘤细胞中TGF-β通路评分最高，临床样本回顾性分析证实SOX12表达与不良预后正相关。

SOX12增强PTC细胞体外和体内转移能力
功能实验表明，SOX12过表达使BCPAP和KTC-1细胞迁移侵袭能力提升2.1-3.4倍，而敲除SOX12则显著抑制转移表型。动物实验中，SOX12敲除组肺转移结节数减少68%(p<0.01)，活体成像显示荧光信号强度下降82%。

SOX12转录激活LDHA表达
CUT&Tag技术鉴定出SOX12在LDHA启动子区(chr11:18395944)的特异性结合位点。荧光素酶报告实验证实SOX12使LDHA启动子活性增强3.7倍(p<0.001)。Western blot显示SOX12敲除导致LDHA和EMT标志物(N-cadherin、Vimentin)表达下调，而ELISA检测证实SOX12水平与TGF-β分泌呈正相关(r=0.73)。

LDHA是SOX12依赖性PTC转移的必要条件
使用siRNA敲低LDHA可逆转SOX12过表达诱导的转移表型，迁移能力下降61%。小分子抑制剂FX11(3 mg/kg)处理使SOX12过表达组小鼠肺转移负荷降低75%，免疫组化显示EMT标志物表达显著抑制。

SOX12与YBX1协同促进LDHA转录激活
IP-MS鉴定出YBX1是SOX12关键互作蛋白，蛋白对接模拟显示二者存在结构互补。ChIP/re-ChIP实验证实SOX12和YBX1共定位于LDHA启动子区。机制上，SOX12既直接激活YBX1转录(结合于YBX1启动子区-1528bp)，又与YBX1形成转录复合物协同调控LDHA。

临床相关性分析
TCGA数据表明SOX12与YBX1(r=0.68)、LDHA(r=0.71)表达显著正相关。联合检测三者在预测淋巴结转移的AUC达0.89，优于单一指标。Western blot验证6对临床样本显示肿瘤组织中三者表达均上调2.3-4.1倍。

该研究首次阐明SOX12通过"转录激活YBX1→形成转录复合物→协同上调LDHA→激活TGF-β通路"的级联机制驱动PTC转移。创新性体现在：1) 发现SOX12-YBX1-LDHA轴是连接表观遗传调控与代谢重编程的关键枢纽；2) 证实FX11靶向抑制LDHA可有效阻断转移级联反应；3) 提供SOX12/YBX1/LDHA联合检测的转化医学价值。这些发现为开发针对转移性PTC的联合治疗策略提供了理论依据，特别是为克服现有靶向药物的耐药性开辟了新途径。