TNF-α通过SOX4/TGF-β/Smad信号通路调控良性前列腺增生(BPH)的细胞增殖机制及二甲双胍的干预作用

本研究揭示了TNF-α通过上调SOX4激活TGF-β/Smad2/3信号轴，促进前列腺细胞增殖、上皮-间质转化(EMT)和纤维化的分子机制，并证实二甲双胍(Met)可通过抑制该通路发挥抗BPH作用。该发现为BPH的炎症相关发病机制提供了新见解，并为临床治疗提供了潜在靶点。

　　

研究背景与意义
良性前列腺增生(BPH)是困扰老年男性的常见疾病，其发病机制复杂且尚未完全阐明。近年来，慢性炎症在BPH进展中的作用日益受到关注，但具体分子机制仍存在知识空白。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)作为关键的促炎因子，已被发现与BPH的病理过程相关，然而其如何通过调控下游信号通路影响前列腺组织重塑尚不清楚。同时，临床常用的5α-还原酶抑制剂和α-肾上腺素能拮抗剂对炎症相关的BPH疗效有限，亟需探索新的治疗靶点。

四川大学华西医院的研究团队在《Cell Death and Disease》发表了重要研究成果，首次揭示TNF-α通过转录因子SOX4激活TGF-β/Smad2/3信号轴驱动BPH进展的分子机制，并证实降糖药二甲双胍(Met)可通过靶向该通路发挥治疗作用。这一发现不仅填补了炎症与BPH关联机制的理论空白，还为临床转化提供了新思路。

关键技术方法
研究整合临床样本分析、动物模型和细胞实验：1)收集BPH患者和正常前列腺组织进行免疫组化(IHC)和血清ELISA检测；2)建立睾酮诱导的BPH大鼠模型进行Met干预；3)采用人BPH上皮细胞系(BPH-1)和正常前列腺基质细胞系(WPMY-1)，通过shRNA敲低和过表达SOX4，结合TNF-α刺激和Met处理；4)运用RNA测序(RNA-seq)、Western blot(WB)和流式细胞术等技术分析细胞周期、凋亡及信号通路变化。

主要研究结果

TNF-α在BPH中的促炎与促增殖作用
临床数据分析显示BPH患者血清TNF-α水平显著升高，且与前列腺体积和国际前列腺症状评分(IPSS)呈正相关。体外实验证实TNF-α以剂量依赖性方式促进BPH-1和WPMY-1细胞增殖，使细胞周期从G0/G1期向S/G2期转变。RNA-seq分析揭示TNF-α处理显著上调细胞周期、EMT和TGF-β信号通路相关基因，同时激活IL-1β、IL-6等炎症因子表达。

SOX4作为TNF-α下游关键效应分子
研究发现TNF-α可显著诱导SOX4表达，且BPH组织中SOX4蛋白水平明显高于正常组织。机制上，SOX4敲低抑制细胞增殖、诱导G0/G1期阻滞并促进凋亡，而过表达则产生相反效应。RNA-seq和WB验证SOX4通过激活TGF-β1/Smad2/3信号轴发挥作用，该通路已知参与EMT和纤维化调控。

二甲双胍的治疗潜力
实验证实Met可剂量依赖性地抑制SOX4表达和TGF-β1/Smad2/3通路激活，逆转EMT过程（上调E-cadherin，下调N-cadherin/Vimentin）并减轻纤维化（抑制FN1/COL1A1/α-SMA）。动物实验显示Met治疗显著降低BPH大鼠前列腺重量和指数，减少胶原沉积和Ki-67阳性细胞数。

结论与展望
该研究系统阐明了TNF-α/SOX4/TGF-β/Smad2/3轴在BPH发生发展中的核心作用：1)炎症因子TNF-α通过上调SOX4重塑前列腺微环境；2)SOX4作为分子开关激活TGF-β信号，驱动细胞增殖、EMT和纤维化；3)Met通过靶向该通路展现多效性治疗作用。这一发现不仅深化了对BPH炎症机制的理解，还提出了"老药新用"的治疗策略。未来研究可进一步探索SOX4转录调控网络及其与其他炎症通路的交互作用，为开发特异性SOX4抑制剂提供理论基础。