SF3B1K700E突变通过调控凋亡相关基因剪接增强癌细胞对BV-6诱导的细胞毒性敏感性

本研究针对SF3B1K700E突变在多种癌症中的促癌机制不明问题，通过构建等基因细胞模型，发现该突变通过异常剪接导致cFLIP和BCL-2表达下调，使癌细胞对SMAC模拟物BV-6的敏感性显著增强。该成果为SF3B1突变型癌症的靶向治疗提供了新策略，具有重要转化价值。

　　

在癌症研究领域，剪接体突变已成为近年来的热点课题。其中SF3B1作为剪接体的核心组分，其K700E突变在白血病、黑色素瘤等多种癌症中高频出现。虽然已知该突变会导致异常剪接，但究竟哪些错误剪接的基因驱动了癌症进展？这些基因又如何影响治疗效果？这些问题长期困扰着研究者。更关键的是，能否针对这些突变开发特异性疗法？来自北爱尔兰的研究团队在《Cell Death and Disease》发表的这项研究，为这些问题提供了重要答案。

研究团队采用RNA-seq、药物筛选、 caspase活性检测等关键技术，通过构建SF3B1^K700E等基因细胞模型，结合患者样本验证，系统分析了突变对凋亡通路的影响。特别关注了SMAC模拟物BV-6的处理效应，并通过免疫共沉淀、流式细胞术等技术解析了分子机制。

SF3B1^K700E突变增强对BV-6的敏感性
通过89种凋亡诱导剂的筛选，发现SF3B1^K700E细胞对BV-6的敏感性显著提高。这种选择性杀伤效应在白血病、间皮瘤等多种细胞模型中均得到验证，表明具有普适性。

BV-6诱导的细胞死亡依赖TNFα自分泌
转录组分析显示突变细胞中TNFα-NF-κB信号通路显著激活。中和抗体实验证实BV-6的细胞毒性确实依赖TNFα，且突变细胞分泌更多TNFα，揭示了药物敏感性的关键机制。

RIPK1依赖性凋亡通路激活
通过特异性抑制剂验证发现，BV-6主要通过caspase-8介导的外源性凋亡通路发挥作用。突变细胞中cFLIP_L蛋白水平降低，导致caspase-8活性增强，形成更多死亡诱导信号复合体，促进凋亡。

SF3B1^K700E导致cFLIP表达下调
RNA-seq显示CFLAR基因在突变细胞中发生异常剪接，产生的异常转录本被NMD（无义介导的mRNA降解）途径降解。回补实验证实cFLIP_L过表达可完全逆转BV-6的杀伤效应，确立了cFLIP下调的关键作用。

BCL-2表达缺陷放大凋亡信号
突变细胞中BCL-2 mRNA和蛋白水平显著降低，同样由NMD导致。BCL-2过表达可部分挽救BV-6的细胞毒性，表明其下调通过促进线粒体凋亡通路放大了死亡信号。

这项研究首次系统阐明了SF3B1^K700E突变通过"双重打击"机制（cFLIP下调+BCL-2缺陷）使癌细胞对SMAC模拟物敏感。不仅揭示了突变影响治疗响应的新机制，更重要的是为SF3B1突变型癌症提供了明确的靶向治疗策略。鉴于BV-6等SMAC模拟物已进入临床试验，该发现具有直接的转化价值，有望为这类难治性癌症患者带来新的治疗希望。研究还创新性地将剪接异常与凋亡调控网络联系起来，为理解剪接体突变的致癌机制提供了新视角。